150例兒童肝豆狀核變性臨床分析

劉 林，周家青

1.成都大學附屬醫院兒科，四川成都 610000；2.四川大學華西公共衛生學院/四川大學華西第四醫院職業病/中毒科，四川成都 610041

肝豆狀核變性(WD)又稱威爾遜病，是一種因銅代謝異常導致肝硬化和/或錐體外系癥狀等一系列臨床表現的常染色體隱性遺傳病，該病發病率低，起病隱匿，臨床表現各異，易誤診、漏診，盡早診治多數預后良好。本研究選取成都大學附屬醫院2005年5月至2020年12月收治的150例WD患兒作為研究對象，以期提高臨床對本病的認識，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2005年5月至2020年12月成都大學附屬醫院收治的150例WD患兒作為研究對象，所有患兒的診斷均符合歐洲兒童WD診療推薦意見[1]。150例患兒中男79例，女71例，男女比例為1.1∶1.0；起病年齡2～18歲，平均(11.34±4.14)歲；就診年齡3～18歲，平均(12.73±3.92)歲。

1.2方法

1.2.1分組 按年齡分:<7歲25例(16.67%)，7～14歲77例(51.33%)，>14～18歲48例(32.00%)。按臨床分型分：肝型71例(47.33%)，腦型57例(38.00%)，混合型22例(14.67%)。

1.2.2銅藍蛋白及尿銅檢測 所有患兒均行銅藍蛋白及晨尿尿銅檢測。銅藍蛋白檢測使用羅氏 Cobas c701儀，采用免疫散射比濁法測定，參考范圍為0.2～0.6 g/L；尿銅檢測采用火焰原子吸收光譜法檢測，參考范圍為0～100 μg/L。肝功能使用西門子 Atellica CH930全自動生化分析儀檢測。

1.2.3角膜K-F環檢測 150例WD患兒中有56例進行了角膜K-F環檢測，均由成都大學附屬醫院經驗豐富的眼科醫生在裂隙燈下檢測。

1.2.4腹部彩超檢查 采用美國GE公司Logiq S8型超聲機常規進行腹部彩超檢查。

1.2.5頭顱MRI檢查 150例WD患兒中96例進行了頭顱MRI檢查。頭部檢查用頭線圈,自旋回波成像,常規做橫斷面T1W、T2W、矢狀面T2W、Flair、ADWI、ADC序列。

1.3統計學處理 采用SPSS25.0統計軟件進行數據分析處理。計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1不同年齡患兒各輔助檢查異常率、分型、誤診情況比較 <7歲患兒角膜K-F環、腹部彩超、頭顱MRI檢查異常率均低于其他年齡，差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 不同年齡患兒各輔助檢查異常率、分型、誤診情況比較[%(n/n)或n ]

2.2不同臨床分型患兒各輔助檢查異常率、年齡分布、誤診情況比較 各臨床分型平均起病年齡：肝型(9.66±4.79)歲，腦型(12.84±2.76)歲，混合型(12.88±2.65)歲，肝型患兒起病年齡最小，與腦型、混合型比較，差異有統計學意義(P<0.05);肝型患兒角膜K-F環、腹部彩超及頭顱MRI檢查異常率均低于其他兩型，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同分型患兒各輔助檢查異常率、年齡分布、誤診情況比較[%(n/n)或n ]

2.3角膜K-F環 本研究中56例WD患兒行角膜K-F環檢測，其中46例發現異常，異常率為82.14%。其中肝型異常率為68.18%，腦型異常率為88.46%，混合型異常率為100.00%，肝型異常率明顯低于其他兩型，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.4銅藍蛋白及尿銅 150例WD患兒均行銅藍蛋白檢測，其中147例患兒血清銅藍蛋白降低，異常率為98.00%，但各型之間異常率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。150例WD患兒均行尿銅檢測，140例尿銅水平升高，異常率為93.33%，有2例患兒尿銅水平始終不高，有8例患兒在給予二巰丙磺酸鈉驅銅治療后尿銅水平升高，各型之間異常率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.5腹部彩超 本研究中有136例WD患兒行腹部彩超檢查，109例發現異常，異常率為80.15%，其表現從肝實質回聲不均勻、脂肪肝到肝硬化不等。其中肝型異常率為72.58%，腦型異常率為80.77%，混合型異常率為100.00%，肝型異常率低于其他兩型，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.6頭顱MRI 96例WD患兒行頭顱MRI檢查，其中65例發現異常，異常率為67.71%，表現為雙側豆狀核、尾狀核、殼核、基底節等區域異常信號影。其中肝型異常率為21.88%，腦型異常率為89.36%，混合型異常率為94.12%，肝型異常率明顯低于其他兩型，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.7其他情況 本組150例WD患兒直系或3代以內旁系中，確診為WD者21例，其中19例同胞兄弟姐妹亦為患者，2例為近親結婚(1例患兒父母為近親結婚，1例外公外婆為近親結婚)，2例父母均為攜帶者，2例父親為患者，母親為攜帶者，有1例其舅舅有神經精神癥狀，但未確診。150例患兒中，4例合并月經紊亂，表現為閉經，1例合并甲狀腺功能減退，1例合并癲癇，3例合并溶血性貧血(Coombs試驗陽性)。

2.8誤診情況 150例患兒中有22例(14.67%)首診被誤診，誤診時間最長達4年。誤診為肝硬化、肝衰竭6例，病毒性肝炎3例，藥物性肝損傷1例，脂肪肝1例，血小板減少癥1例，牙齦炎1例，系統增生性腎小球腎炎1例，抽動綜合征2例，帕金森綜合征1例，抑郁癥1例，長短足1例，胃潰瘍1例，腸炎1例，風濕熱1例。肝型誤診率為16.90%(12/71)，腦型誤診率為8.77%(5/57),混合型誤診率為22.73%(5/22)；<7歲誤診率為4.00%(1/25)，7～14歲誤診率為14.29%(11/77)，>14～18歲誤診率為20.83%(10/48)。

3 討 論

WD是一種常染色體隱性遺傳病，世界范圍內發病率為1/100 000～1/30 000[2]，攜帶者約占1/90[3]，中國是該病的高發國家，好發于青少年，男性稍多于女性，如不及時干預將會致殘甚至死亡。WD由于ATP7B基因突變，患兒血清銅藍蛋白合成減少，導致銅排泄障礙，大量游離銅離子沉積在肝、腦、角膜等組織器官內，從而引起一系列臨床癥狀[4]。根據患兒主要臨床表現，WD分為肝型、腦型和混合型[5]。目前，WD主要檢查方法有角膜K-F環、血清銅藍蛋白、尿銅、頭顱MRI、腹部彩超、基因檢測等，并由此形成了基于臨床癥狀、體征，評估銅代謝異常的生化檢查及基因突變分析的診斷評分系統，即Ferenci評分系統[1]。WD需要終身藥物治療，是少數幾種可治的神經遺傳病之一。常用藥物有金屬螯合劑、鋅鹽等，金屬螯合劑青霉胺等通過絡合游離的銅離子去除銅負荷，鋅鹽如硫酸鋅等可抑制腸道銅吸收。此外，急性肝衰竭患兒常需要進行肝移植。肝移植解決了銅代謝異常的酶，因此，肝移植后無需再服用螯合劑，但肝移植需要使用King′s Wilson 指數進行評估[1]。

WD的主要靶器官之一為肝臟，其肝臟損傷程度不一，可從僅有肝酶異常到肝實質損傷、肝硬化、肝衰竭等[6-7]。本研究以肝型患兒為主，共71例，其中因體檢及篩查發現的無癥狀者患兒有46例，表現為急性肝衰竭6例。本研究證實，肝型平均起病年齡小于其他兩型，部分患兒發病隱匿，無自覺癥狀，僅在體檢時發現肝功能異常。因此，應重視兒童期間的健康體檢，若發現無癥狀肝酶升高、肝硬化或急性肝衰竭等表現，要考慮WD[5,8]。

腦型及混合型患兒主要表現有：(1)帕金森綜合征；(2)運動障礙，表現為扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態異常、共濟失調等；(3)口-下頜肌張力障礙，表現為流涎、構音障礙、吞咽障礙等;(4)精神癥狀[5]。本組患兒中以神經精神癥狀起病者78例，部分病程較長的肝型WD患兒，后期亦可能合并神經癥狀。本研究中，80.77%的腦型患兒、100.00%的混合型患兒腹部彩超發現不同程度異常，顯示絕大多數腦型及混合型患兒伴有不同程度的肝損傷，而肝型患兒腹部彩超異常率反而低于其他兩型。上述結論提示，WD癥狀輕重與銅在體內的蓄積量和蓄積時間密切相關。臨床分型并非絕對，肝損傷癥狀最早出現，隨著疾病的進展，后期可能會合并神經系統損傷，從而出現腦型癥狀。在此過程中，應注意鑒別肝性腦病、青春期叛逆、性格改變等。

除上述肝臟、神經系統損傷外，WD亦可能導致血液系統、內分泌系統、腎臟等系統或器官損傷。本組患兒中共3例為Coombs試驗陽性的溶血性貧血，4例合并月經紊亂，表現為閉經，1例合并甲狀腺功能減退，1例合并癲癇。

本研究中147例患兒銅藍蛋白檢測提示不同程度降低，140例尿銅水平升高，異常率均較高，但各型之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。因此，銅藍蛋白及尿銅可作為初篩指標，其異常率雖高，但特異度卻較低。因為本身新生兒期銅藍蛋白水平就低[9-10]，若存在蛋白質合成或代謝障礙類疾病，銅藍蛋白水平亦會降低。而在一些慢性肝膽疾病患者中，由于銅代謝障礙，尿銅水平也可能會升高。

WD最具特征的表現為眼底角膜K-F環，但多見于98%以神經癥狀為主的患者及40%～66%以肝病癥狀為主的患者，且多見于9歲后的年長患兒[11]。本研究結果顯示，腦型及混合型WD患兒角膜K-F環異常率高于肝型，提示角膜K-F環檢測雖然特異度高，但對肝型患兒的診斷作用有限。

WD起病隱匿，進展緩慢，兒童時期WD診斷困難，漏診及誤診率均較高。本研究首診誤診率高達14.67%，<7歲誤診率為4.00%，7～14歲誤診率為14.29%，>14～18歲誤診率高達20.83%。<7歲患兒多僅有肝損傷，尚未累及其他系統，發病形式較單一，診斷相對容易。高齡腦型及混合型患兒常出現多系統損傷，同時其神經系統癥狀不典型，容易誤診。

WD是一種單基因遺傳病，有明確的致病基因。已有報道指出了基因診斷在僅有肝功能異常的嬰幼兒患兒中的診斷意義[11]。目前全球均在探討新的更敏感的WD診斷指標，以期能盡早準確診斷，其中強調了基因診斷的重要性[12-13]。同時，基因診斷能夠準確區分健康雜合子和癥狀前期患者，以免雜合子接受不恰當的終身治療[14]。因此，如不考慮經濟成本，所有患兒均應進行基因檢測。本研究中有3例患兒及直系親屬進行了基因檢測，2例父親為患者，母親為攜帶者，1例其兄亦為患者，隨后的血生化及尿銅檢測支持WD診斷。

綜上所述，WD雖不能根治，但卻是至今少數幾種可治的神經遺傳病之一，早診斷、早治療是減少致殘和致死率的關鍵，晚期治療基本無效[1]。目前的診斷評分標準可以診斷出絕大多數WD患兒，但漏診、誤診率仍較高。隨著基因檢測研究的進展，有望通過早期基因篩查，在無癥狀人群中提早進行二級預防。另外，通過基因型與表現型的相關性預測患者可能的臨床表現，以提高三級預防成功率，為精準化個體治療方案提供依據。