基于數據挖掘的藏藥防治新發急性呼吸道傳染病組方規律探討＊

史志龍，盧永強，沈銘清，蔡 樂，格桑羅布，格桑堅贊，趙 丹，顧 健

（1.昭通學院農學與生命科學學院 昭通 657000；2.西南民族大學藥學院 成都 610041；3.西藏甘露藏藥股份有限公司 拉薩 851400；4.昭通市第一人民醫院 昭通 657000）

隨著疫苗的投放與普及，肆虐了一年之久的新冠肺炎疫情在全球范圍內已經呈現出了拐點，生產生活也逐步恢復正常。這次疫情阻擊戰中，率先取得了重大成果的中國經驗引起了世界的關注，其中中醫藥及民族醫藥的全面參與成為了中國抗疫的亮點與特色。藏醫藥是我國傳統醫藥的重要組成，在應對新發突發傳染性呼吸道疾病上有著獨特理論和豐富的臨床經驗[1-3]。公元八世紀藏醫大師白馬迥鼐基于深厚的藏醫理論和臨床經驗預測了一種未曾在藏區出現過的具有高致病性的肺部傳染性疾病“洛擦”，這種“未來病”是由特殊的病原體侵害肺臟引起的，白馬迥鼐認為人們的不良行為，對環境的破環，致使氣候與環境發生異常變化，最終使病邪滋生并大肆傳播，引起“洛擦”癥流行[4]。

“洛擦”癥的發病因素為“時、邪、食、行”四大誘因。這種“天人相應”的辯證思想影響了一代又一代的后世藏醫家并在此基礎上不斷豐富和完善，形成了現代相對完整的防治新發呼吸道傳染性疾病理論體系。在SARS、H1N1流感等疫情期間，基于“洛擦”癥的認識藏醫藥專家提出多種診治方法對于控制疫情起到了積極作用[5]。由于其獨特醫學理論以及地區發展的滯后，藏醫藥的基礎研究相對薄弱，療效優勢難以惠及廣大患者，因此迫切需要開展科學系統的藏醫藥現代研究。而作為藏醫藥的鮮明特色，豐富的藏藥成藥組方成為了一個了解藏醫藥的入口。本課題根據西藏自治區藏醫藥管理局印發的《新型冠狀病毒感染肺炎藏醫藥防治方案（試行第二版）》[6]以及參考藏藥在SARS和甲型H1N1流感期間相關防治方案，應用文獻挖掘和多元統計分析等技術，分析組方的藥物頻次、藥物六味與配伍關聯等參數，旨在尋找藏藥防治“洛擦”（新發突發呼吸道傳染病）的核心組方及用藥規律，為藏醫藥臨床精準用藥及推廣應用提供科學依據，同時也為藏藥新藥開發提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 方劑收集

本研究收集的復方主要來自整理西藏自治區藏醫藥管理局印發的《新型冠狀病毒感染肺炎藏醫藥防治方案（試行第二版）》（以下簡稱《藏醫藥防治方案》）[7]以及參閱SARS及甲型H1N1流感相關文獻。

1.2 納入與排除標準

本研究中選擇藏藥復方要求組成明確標準統一，所含復方藥材符合衛生要求和倫理要求，對部分不符合要求的處方進行排除。

1.3 藏藥名稱規范

由于存在地區文化的差異收集的復方中存在大量同藥異名的情況，對后面開展數據分析工作帶來一定的困難，故參考《中國藥典》[8]、《中華人民共和國衛生部藥品標準藏藥》[9]《中華本草·藏藥卷》[10]等[11]對藏藥名稱進行規范統一，如“洪連”規范為“兔耳草”，“黑爵”規范為“麝香”，“人工牛黃”規范為“牛黃”，“鐵棒錘葉”規范為“鐵棒錘”，“土木香”規范為“藏木香”。

1.4 數據庫建立

將收集的復方進行數據錄入，并分別建立用藥名稱、類別、六味、藥力等數據庫。

1.5 數據分析

利用統計分析方法對藏藥方劑中的藥物、藥味等進行頻次、頻數等信息開展分析工作。本研究還采用Apriori算法建模對藥物進行關聯規則分析，以探索核心組方用藥規律。Apriori算法是一種關聯規則挖掘算法，它采用重復迭代的方法掃描數據庫，找到頻繁項集之間的關系從而形成關聯規則[12]。

2 結果

2.1 藏藥整體分析

2.1.1 用藥情況

收集整理復方共計41首。其中，有些復方為醫院院內制劑或協議處方缺少統一的標準，部分復方中含有人類分泌物等成分，不符合衛生和倫理要求。最終按照納入排除標準剔除復方5首，符合納入標準復方36首。

藏醫用藥多以復方為主，所含藥材復雜藥味數目較多。在本研究收集36首復方中，藥味數量最多的組方為三十五味沉香丸，藥味數量最少的組方是四味木香湯（散）。經統計，36首復方中藥物數量主要集中在6味至15味藥物，共有26首，十六味以上的復方共計9首（圖1），每首組方平均13味藥。36首復方共涉及藥物155味，藥物使用總頻次為472次，平均每味藥物出現3.05次（平均次數=藥物總頻次/藥物總數）。

2.1.2 藥物的類別

圖1 防治“洛擦”癥藏藥復方中包含藥味數量分布圖

圖2 防治“洛擦”癥藏藥復方中藥材類別統計

按照傳統藏醫藥分類可將復方涉及的藥味分為七類：樹類78味，俄（旱生草）類31味，敦布（濕生草）類21味，動物類10味，汁液精華類1味，珍寶類4味，礦石類3味（圖2）。進一步依據現代藥物分類將復方涉及的藥物進行統計：植物類139味，動物類11味，礦物類7味。其中36首復方中有9首復方含有珍寶類及礦石類藥物，占總復方25%；而含有動物類藥物的復方有24首，占總數的66.67%，累計出現藥味50次，平均每首復方有2.08味動物類藥材。其中動物藥使用頻次最高的為牛黃，出現在14首復方中，占比達到了38.89%，雖然牛黃是常用的藏藥，但其在治療“洛擦”癥復方的占比仍遠高于含牛黃的藏藥復方制劑的平均占比（據不完全統計25%的藏藥復方制劑中含有牛黃），作為傳統的名貴藏藥牛黃具有清熱、除疫、解毒、清肝利膽的功效，常用于小兒熱病、疫病等疾病，而中醫使用牛黃更多的適用于息風止痙，，并且沒有像藏醫藥復方中那樣常見。此外本研究中所統計的復方中含有礦物藥占比為25%，而配伍礦物藥的藏藥復方制劑在各類藏藥標準中占比均超過50%，礦物藥使用相對較少也是本研究收集復方的一個特點。

2.2 單味用藥頻次分析

對納入標準的36首復方中涉及的藏藥進行統計，在復方中出現5次以上的藏藥共計30味（表1），占藥物總數的19.35%，而在復方中出現頻次高達273次，占藥物總頻次57.84%。使用頻次較高前六位藏藥依次是訶子、西紅花、檀香、牛黃、麝香、兔耳草。其中六成以上的復方中含有訶子，而訶子也是藏藥復方制劑中最常用的藏藥，藏醫學認為訶子有全部藏藥具備的六味、八性、三化味、十七效，對多種疾病均有療效，有“藏藥之王”之稱，具有斂肺止咳、降火利咽、緩和藥性、滋補養生等功效[13]。此外收集的半數藏藥復方配伍了西紅花，與中醫藥理論中西紅花活血化瘀功效不同，藏藥典籍《晶珠本草》[11]描述西紅花具有涼血解毒的功效，為“治一切熱性病之藥”，作為高頻藏藥出現在各類藏藥成藥復方制劑中。檀香、牛黃、麝香、船形烏頭、天竺黃等藥味在復方中也多次出現，提示這幾味藏藥可能是治療“洛擦”癥的核心用藥。

表1 防治“洛擦”癥藏藥復方中單味用藥頻次分析（使用頻次≥5）

2.3 藥物的六味和藥力

藏醫藥理論中六味既是感官特性的概括，又是臨床性、效的總結。本研究復方涉及的155味藏藥按照其藥性六味進行統計分析（見圖3）。在155味藥物中，大部分藥物具有兩種以及兩種以上的味，經統計累計頻次達到811。其中，六味頻數最多的是苦，共出現306次，藏醫理論認為苦能清熱解毒，治瘟病時疫病；隨后對具有多個藥味的藥物進行分析，發現訶子與寬筋藤兩味藏藥的藥味最多均具有四種藥味，寬筋藤甘、苦、澀、辛，具有祛風熱除時疫的功效，出現在7個藏藥復方中。而在統計分析過程中還發現，甘味是與其他藥味形成組合種類最多的藥味，共有十三種不同的含有甘味的藥味組合。復方中藥物以苦、辛、甘偏盛。其中，苦、甘兩味均屬涼性，甘能清熱、養身，補氣固本，苦甘兩味能夠平和赤巴病的銳、熱，而赤巴又是所有熱病的根源；辛味屬溫性，有收斂、疏通血液，提升胃陽、舒胸開胃之功效[14]。

圖3 防治“洛擦”癥藏藥復方藥材六味統計韋恩圖（藥物頻次）

藥物的“藥力”是指由于藥物生長的境域不同，所生的藥物有寒熱二力[15]。對涉及的155味藥進行藥力統計分析，發現“寒”力藥有99味（63.87%），“熱”力藥藥物有56味（36.12%）（見圖4）。為了更進一步挖掘藥力理論防治洛擦癥中藏醫組方遣藥上應用，我們對36首復方進行藥力統計分析，結果發現除四首復方的寒力藥構成比低于50%外，其余32首組方配伍均以寒藥為主，其中藏藥十味龍膽花丸的寒力藥占比達到了90%，藏醫藥理論中寒力藥物可用于治療赤巴熱病。

2.4 基于Apriori算法藏藥組合分析

我們采用Apriori算法建模對單味用藥頻次為5及以上的30味藥物進行關聯規則分析，設置前項支持度閾值為0.2，置信度閾值設置為0.70，得到符合最小支持度和最小置信度的2項規則15條、3項規則27條。按支持度排名前五的藥對依次為檀香+西紅花、牛黃+西紅花、兔耳草+訶子、天竺黃+西紅花、船形烏頭+西紅花；排名前五的3項規則（即藥隊組合）依次為西紅花+牛黃+檀香、天竺黃+西紅花+檀香、毛訶子+訶子+余甘子、西紅花+船形烏頭+牛黃、土木香+訶子+余甘子。具體見表2-3。檀香與西紅花是出現頻次最高的藥對，其次是牛黃與西紅花以及兔耳草與訶子，這些藥對組合具有鮮明的藏醫用藥特色，特別是西紅花與檀香不但廣泛用于藏藥配伍中，也是藏族日常生活中經常用到的香料。而藥隊組合中西紅花、牛黃、檀香組合是出現頻率最高的，這三藥組合也是大多藏藥成方的組合中的高頻藥隊，而高頻組合天竺黃、西紅花與檀香中天竺黃是藏藥中專治肺病的藥物，以此組合為主要藥物的九味竺黃散目前廣泛用于兒科流感治療中，而高頻藥隊訶子、毛訶子、余甘子則是多種藏藥成藥的基礎方三果湯，是藏藥常用復方，三果湯散在藏藥中又稱哲布松湯，主治瘟疫、紊亂熱證[16-17]。在36首復方中含有三果湯散的復方有10首，占總復方的27.78%，說明三果湯散在復方中較為核心配伍組合。

表2 藥物2項關聯表

圖4 防治“洛擦”癥藏藥復方中“寒”“熱”力藥物占比統計（%）

表3 藥物3項關聯表

3 討論

3.1 藏藥復方狀況

我們在收集藏藥診療方案的時候發現很多藏藥復方為院內制劑，并且缺少現有的成藥[18]。在最終收集的防治方案中，只有十二味翼首草散、流感丸、清肺止咳丸等12個成藥為上市藏成藥，其他則為院內制劑[19]。我們甚至發現組方標準都不統一，主要表現在復方組成中往往存在名稱不同卻是同一味藥物的情況，而出現這種情況的主要原因是藏語音譯的不統一以及藏藥標準收載不全面，難以準確識別藥物種類和名稱。這些不僅會給方案收集帶來一些困難，而且也影響到藏藥診療方案在全國范圍內的推廣，甚至在不同的藏區推廣都會有一定困難。同時，這也是阻礙藏醫藥的傳承、發展與創新的重要因素。如藏藥渣訓，無論是歸屬問題還是漢語翻譯以及來源等問題，漢文藏醫圖書的論述就與傳統文獻產生了分歧，這不僅會對藏藥初學者，特別是對漢族初學者造成極大的困惑，還會影響藏藥的生產和利用[20]。因此，急需建全藏藥種類目錄及漢文翻譯標準，建立藏藥組方成藥標準，增加成藥品種，為保證藏藥臨床療效穩定發揮和藏藥推廣提供基礎。

通過統計發現收集的診治方案中的復方藥味數主要集中在6-15味，藥味數相對較小，這與加羊加措等[21]的統計結果具有一致性。藏藥復方大多是幾十味藥甚至上百味藥，而此次防治COVID-19的推薦復方中藥味數量相對較小，這可能是急性傳染性呼吸道疾病的用藥特點。復方藥味較小便于患者服用，提高患者耐受程度。同時，復方中名貴藥材不多，降低了成藥成本，有利于廣泛推廣和使用。

3.2 高頻藥物及藥物組合

通過對藥物統計分析，發現頻次5及以上藥物有30味，其中訶子、西紅花、檀香、牛黃、麝香、兔耳草、船形烏頭、天竺黃等組方藥物出現頻次最高，而且西紅花、檀香、兔耳草、船形烏頭、牛黃、天竺黃、鴨嘴花、獐芽菜八味藥材構成了藏藥復方加味八味主藥散，臨床用于治療臟腑熱病，肝熱，肺熱，血熱，膽熱，瘟熱等新舊熱病。訶子在藏藥中有“眾藥之王”的稱號，能治“龍”、“赤巴”、“培根”誘發的疾病，故能治療培根偏盛所致的新冠肺炎[21]，印證了亓旗等[22]的發現訶子具有廣泛的抑菌及抗病毒作用。同時，訶子還具有祛毒、緩和藥性的功能。《晶珠本草》[11]中記載“草烏具毒，以訶子水浸泡七天七夜方可祛毒”，故草烏之方必有訶子。西紅花為三涼藥、六良藥之一，對各類常見肝病都有一定的防治作用[23]。檀香、牛黃、兔耳草、船形烏頭、天竺黃均為清熱類藥物，而檀香和天竺黃可以清熱補肺，緩解干咳等癥狀，兔耳草、船形烏頭具有除疫熱、膽血熱等作用。《晶珠本草》記載：“上品牛黃來源于大象肝膽，氣味芳香略有膽味，能清腑熱”。此外，土木香、木香具有寬中理氣、使潛伏疫熱表現在外等作用。

通過關聯規則分析發現關聯度最強的2項規則有15條和3項規則有27條，支持度是對關聯規則重要性的衡量，支持度越大說明規則的重要性，而置信度能反映關聯規則的準確性，提示臨床用藥應注意訶子、西紅花、檀香、兔耳草、鴨嘴花等藥物之間的配伍。配伍是藏藥運用的主要形式，藥物通過配伍，可以減毒、增效、擴大治療范圍，適應復雜病情以及預防藥物中毒，將多味藥物按照一定規則進行組合，達到整體調節治療的目的。檀香+西紅花是“澀”味與“甘”味配伍，天竺黃+西紅花是“苦”味與“甘”配伍，船形烏頭+西紅花是“苦”味與“甘”味配伍，在清熱補肺的同時保肝利膽。突發呼吸道傳染病主要侵害肺臟，造成肺部損傷的同時，也會累及肝臟，而以西紅花為主的復方能夠有效的保護肝臟，達到整體治療調節的目的[23]。訶子、毛訶子、余甘子三味藥組成三果湯，廣泛作為藏藥復方的基礎方，具有治療龍病、培根病、赤巴病和血病的效果[16]。因此，三果湯在藏藥中應用頻率很高。綜上，提示藏藥防治突發呼吸道傳染病以訶子、牛黃、麝香、檀香等清熱解毒類藥為主，配伍紅花、兔耳草、天竺黃、鴨嘴花等藥以活血止痛、補肺益氣、保肝利膽。

我國是一個多民族國家，除了中醫，民族醫藥同樣是我國醫藥事業的瑰寶，如藏族醫、蒙醫、彝醫等。藏醫藥是我國四大傳統醫藥之一，悠久的發展歷程使其具有完整的理論體系和豐富的臨床經驗，在治療新發突發呼吸道傳染疾病上有著獨到的認識與較好的自身療效優勢。通過本研究明確藏藥防治突發呼吸道傳染病的核心組合，為藏藥復方的優化，靈活運用方劑，適應復雜病情有著積極意義，并為預防和治療今后突發傳染病臨床用藥提供科學依據。