系統性紅斑狼瘡合并奴卡菌腦膿腫2例并文獻復習

何志翔，李偉念，蔡小燕

（廣州市第一人民醫院風濕免疫內科，廣東 廣州 510180）

奴卡菌病是一種慢性化膿性疾病，容易播散致全身多個臟器感染，本病主要發生于免疫低下宿主，但隨著人口老齡化、免疫抑制劑廣泛應用等因素影響，近年來，發病率有上升趨勢[1]。奴卡菌感染引起的腦膿腫非常罕見，約占所有腦膿腫的2%[2]。奴卡菌腦膿腫的臨床及影像學表現并無特異性，臨床診斷困難。本研究選取2018至2019年本院收治2例系統性紅斑狼瘡合并奴卡菌腦膿腫患者作為研究對象，并結合近10年相關文獻報道如下。

1 病例資料

1.1 病例1 患者，女性，29 歲，因“右大腿紅腫熱痛伴發熱半月余，頭痛、左側肢體乏力4 d”收入院。患者因“系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血”3年開始服用強的松龍，免疫抑制劑（硫酸羥氯喹+環孢素A）治療。半月前出現右大腿局部包塊，伴有皮膚發紅，皮溫升高，局部壓痛明顯，體溫高達38℃，于當地醫院就診，考慮“丹毒”，給予克林霉素，哌拉西林治療5 d 癥狀無好轉。4 d 前患者出現頭痛，伴有左側肢體乏力，急行頭顱CT顯示大腦右側占位性病變，為進一步治療遂來本院就診。入院查體：體溫38.1 ℃，心率102次/min，呼吸22次/min，血壓123/86 mmHg。神志清楚，精神差，急性病容。雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心腹查體無異常，右側大腿中部可觸及大小約6 cm×8 cm 腫物，表面皮溫高，壓痛明顯，有波動感，左側肌力Ⅲ級，肌張力未見異常，右側肌力，肌張力未見異常。化驗檢查：白細胞計數18.55×109/L、中性粒細胞分類95.2%、血紅蛋白105 g/L、血小板185×109/L、PCT 0.78 μg/L、CRP 22.7 mg/L、SAA 41.7 mg/L、ESR 78 mm/h。肝腎功能、腫瘤標記物正常，PPD陰性，真菌G實驗未見異常，行多次血培養、痰細菌+真菌培養均陰性，痰多，結核桿菌培養陰性。胸部CT 提示右上肺前段可見團片影，病變內空洞形成。頭顱MR：大腦半球上部中線旁見大片異常信號影，以右側為主，最大層面范圍約為43 mm×55 mm。入院后考慮腦膿腫可能性大，予頭孢他腚+萬古霉素抗感染治療。入院第5 天大腿包塊膿液培養提示奴卡菌，藥敏提示：美羅培南、亞胺培南、莫西沙星、利奈唑胺、復方磺胺甲噁唑敏感。結合患者病史，免疫抑制狀態，考慮播散性奴卡菌感染，改復方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2次）、頭孢他啶（每次3 g，每8小時1次）抗感染治療后，患者熱退，但肢體乏力癥狀無好轉，住院第6 天出現左側肢體抽動，考慮癥狀性癲癇，予德巴金、奧卡西平抗癲癇治療。住院第7天復查頭顱MR腦部病灶范圍無明顯變化。住院第10 天轉神經外科行右頂葉膿腫切除術，腦膿液培養示奴卡菌。術后繼續復方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2 次）、頭孢他啶（每次3 g，每8 小時1 次）抗感染治療3 周后好轉出院，出院后繼續口服復方磺胺甲惡唑片1年，復查頭顱MR 提示病灶基本完全吸收。典型影像學圖片，見圖1。

圖1 病例1 MR影像結果

1.2 病例2 患者，男性，36歲，因“全身多發腫塊1月余，頭暈1周”收入院。患者因“系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎Ⅳ型”10個月前曾予甲潑尼龍500 mg沖擊治療3 d，后服用甲潑尼龍，免疫抑制劑（硫酸羥氯喹+嗎替麥考酚酸脂）治療。1 個月前患者開始出現頸部、左手包塊，伴有皮膚局部紅腫、疼痛，體溫高達39 ℃。1 周前出現頭暈、頭痛、左側肢體乏力，為進一步治療遂來本院就診。入院查體：體溫38.9℃，心率122 次/min，呼吸24 次/min，血壓150/90 mmHg。神志清楚，精神差，急性病容。雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心腹查體無異常，左前臂外側可見一約2 cm×2 cm 大小包塊，左肘關節外側可見一約4 cm×3 cm 大小包塊，左上臂可見一約10 cm×3 cm 大小包塊，邊界不清，質軟，有壓痛，有波動感，左側肌力Ⅳ級，肌張力未見異常，右側肌力、肌張力未見異常，雙下肢輕度浮腫。化驗檢查：白細胞計數27.04×109/L、中性粒細胞分類93.8%、血紅蛋白110 g/L、血小板118×109/L、PCT 2.52 μg/L、CRP 38.36 mg/L、SAA 175.3 mg/L、ESR 95 mm/h，血清白蛋白22 g/L，24 h 尿蛋白1.8 g/d。肝腎功能正常，PPD 陰性，多次血培養、痰細菌+真菌培養均陰性，痰多，結核桿菌培養陰性，包塊膿液培養陰性。胸部CT 提示雙肺感染，并右肺多發小膿腫形成。頭顱MR：右側顳枕葉見大片異常信號影，最大層面范圍約為45 mm×38 mm。入院后考慮腦膿腫可能性大，予頭孢他啶+萬古霉素抗感染。入院第6天膿液二代測序提示皮疽奴卡菌。結合患者病史，免疫抑制狀態，考慮播散性奴卡菌感染，改復方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2 次）、頭孢他啶（每次3 g，每8 小時1次）抗感染治療后，患者熱退，一般狀況好轉，住院第9天轉神經外科行右顳枕葉膿腫切除術。術后繼續復方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2次）、頭孢他啶（每次3 g，每8小時1次）抗感染治療3周后好轉出院，出院后繼續口服復方磺胺甲惡唑片1年，復查頭顱MR 病灶基本完全吸收。典型影像學圖片，見圖2。

圖2 病例2 MR影像結果

2 討論

奴卡菌是一種革蘭染色陽性的需氧菌，屬于放線菌屬，廣泛存在于腐爛動、植物，泥土，空氣的周圍環境中。目前報道發現奴卡菌分型有50余種，其致病菌主要有豚鼠奴卡菌、巴西奴卡菌、星形奴卡菌、鼻疽奴卡菌和南非奴卡菌。奴卡菌是一種條件致病菌，感染好發于免疫功能缺陷的患者，如艾滋病、糖尿病、器官移植后、惡性腫瘤等，而應用化療藥物，免疫抑制劑及糖皮質激素等降低機體免疫力的藥物亦會導致其發病率增加。Li等[3]回顧性分析了1990至2012年在北京協和醫院發生的52例因諾卡菌病住院的患者，其中24 例有自身免疫性疾病，最常見是系統性紅斑狼瘡（SLE）8例，占33.3%。

奴卡菌可經過皮膚傷口，消化道或呼吸道侵入人體。文獻報道約70%的患者可出現肺部病變，其臨床表現多為發熱、咳嗽、咳痰，影像學表現可見空洞、結節、斑片影、磨玻璃影、團塊影等多種形態，臨床及影像學表現均缺乏特異性，診斷困難[4]。皮膚奴卡菌病與葡萄球菌或鏈球菌感染類似，多表現為皮膚淺表潰瘍、局部膿腫或蜂窩組織炎，容易誤診，如病例1 患者發病初考慮金黃色葡萄球菌感染，先后予克林霉素、哌拉西林、萬古霉素均未見好轉。對于免疫功能低下或者免疫缺陷患者，奴卡菌容易經血行播散致全身臟器感染，最常合并有皮膚軟組織膿腫、肺膿腫和腦膿腫。因此，當免疫功能低下的患者肺部膿腫或皮膚膿腫反復發作，經驗性抗感染治療效果不佳，病灶遷延不愈時，臨床醫生應警惕合并奴卡菌感染可能，盡快完善病原學檢測、明確診斷、調整抗感染治療方案，必要時行膿腫清創治療[5]。

奴卡菌病病理特點是病變組織膿腫形成，伴有液化壞死，實驗室檢查一般無特異性，常出現血白細胞、中性粒細胞、CRP及血沉升高，符合化膿性感染病變表現。奴卡菌病確診有賴于患者組織或體液分泌物培養出奴卡菌，但奴卡菌生長緩慢，需氧培養下多數需5～7 d，某些菌屬需培養至數周。近年來，隨著基因測序技術的發展，利用奴卡菌16sRNA 基因序列進行奴卡菌的鑒定和分型，具有特異性高、快速、重復性好優點[6]，病例2 因血液、痰液、膿液培養均陰性，于是進一步行基因測序明確診斷，但由于基因測序實驗條件要求高，一般實驗室目前暫無法開展，難以廣泛推廣。

一直以來，根據體外細菌藥敏試驗結果，磺胺類藥物是治療奴卡菌病一線藥物，但近年來耐藥率有所增加，美國Uhde 等收集奴卡菌病感染765 株，顯示磺胺甲惡唑和甲氧芐啶-磺胺甲惡唑的耐藥率分 別 為61%和42%[7]。但Yi 等[8]對2017 至2019年中國煙臺收集19株非重復諾卡菌，發現所有菌株對甲氧芐氨嘧啶和阿米卡星敏感，其次是利奈唑胺和替格環素（敏感性均為94.5%）。另外Wei 等[9]分離的28株諾卡菌，藥敏顯示甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、利奈唑胺、阿米卡星、亞胺培南、妥布霉素、頭孢曲松和頭孢噻肟的藥敏率分別為100.0%、100.0%、92.9%、75.0%、67.9%、67.9%和64.3%，對環丙沙星和克拉霉素的耐藥率為71.4%，兩個研究均顯示磺胺類藥物可作為我國諾卡菌感染治療的首選。臨床上考慮到容易合并其他細菌感染、細菌耐藥及磺胺過敏等原因，多采取聯合用藥治療，其中多選擇氨基糖苷類（阿米卡星）、碳青酶烯類（亞胺培南、美羅培南）、三代頭孢（頭孢哌酮，頭孢他啶）、喹諾酮類（莫西沙星、左氧氟沙星）、利奈唑胺等藥物2～3種聯用[10]。當出現敗血癥、中樞神經系統感染等重癥播散型感染情況，以三代頭孢或碳青酶烯類聯合利奈唑胺對奴卡菌活性最好，使用時間需2～3 周，用藥期間需注意其骨髓抑制、外周神經毒性、肝腎功能損害等不良反應。本研究中2 例腦膿腫患者，均選擇聯用頭孢他啶和利奈唑胺對血腦屏障通透性高的藥物，對于已形成局限性膿腫患者，應抗感染基礎上積極清創排膿，2 例患者均行腦膿腫清創手術后肢體乏力癥狀好轉，顱內病灶吸收。對于播散型感染、免疫缺陷患者，奴卡菌感染容易復發，臨床癥狀緩解后建議使用復方磺胺甲惡唑單藥維持治療。抗感染治療時間取決于感染的嚴重性，免疫抑制條件判定，目前還沒有明確共識，文獻報道推薦若存在免疫抑制，推薦使用6～12 個月，而免疫功能正常并感染局限者，則建議使用3 個月，以減少疾病復發率[11]。奴卡菌腦膿腫一般預后差，病死率高，本組2 例患者早期積極明確病原菌，根據藥敏試驗結果應用抗菌素及行外科清創治療，病情好轉，隨訪1年未見復發，提示早期明確診斷、外科清創治療、合理的抗感染治療是治療奴卡菌腦膿腫的關鍵。