丹參川芎嗪注射液聯合重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭的療效及對外周血miR-423-5p、miR-451a表達的影響

阮 靜，王 靜

慢性心力衰竭是一種因各種基礎心臟病逐漸發展至終末階段的臨床綜合征，據調查顯示，該病住院率占同期心血管疾病的20%，但病死率卻占40%，嚴重威脅病人身心健康[1-3]。重組人腦利鈉肽是利用重組技術人工合成的一種多肽，具有利鈉、排尿、擴血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮及交感神經的作用，適用于慢性心力衰竭治療[4-5]。現階段，臨床對于慢性心力衰竭的治療，尤其是老齡、基礎疾病較復雜的病人，單純使用西醫治療往往難以取得滿意效果[6]。中醫學認為慢性心力衰竭屬本虛標實之證，發病之本為心氣虧虛，治療應以益氣、活血為主。丹參川芎嗪注射液具有活血化瘀之功效，治療慢性心力衰竭療效已經臨床證實[7-8]。另有研究表明，多種miRNA在心肌細胞中特異性表達，參與慢性心力衰竭發生發展過程[9]。本研究觀察丹參川芎嗪注射液聯合重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭的療效及對外周血miR-423-5p、miR-451a表達的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年4月—2020年4月我院收治的178例慢性心力衰竭病人作為研究對象。納入標準：①心力衰竭癥狀持續6個月以上；②臨床資料詳細完整。排除標準：①近1個月內行經皮冠狀動脈介入術；②合并急性心包炎、心臟瓣膜疾病、穩定型心絞痛、心肌梗死等心臟疾病；③伴有肝、腎等重要臟器功能障礙；④過敏體質，或對本研究所用藥物有使用禁忌證；⑤合并惡性腫瘤者；⑥收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。根據治療方案分為3組，觀察組60例，對照A組59例，對照B組59例。3組基線資料[年齡、性別、病程、體質指數(BMI)、心功能分級、心力衰竭病因]比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 3組均給予心力衰竭常規治療，包括吸氧、限鹽、休息，服用利尿劑(雙氫克尿噻或呋塞米)、β-受體阻滯劑(倍他樂克)、血管緊張素轉換酶抑制劑(卡托普利)，合理使用洋地黃制劑(地高辛為主)，并積極治療原發病，消除合并癥和誘發因素。對照A組予以重組人腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033)治療，以1.5 μg/kg靜脈注射后，再以0.007 5 μg/(kg·min)持續靜脈輸注3 d；對照B組予以丹參川芎嗪注射液(貴州拜特制藥有限公司，國藥準字H52020959)治療，10 mL丹參川芎嗪注射液加入200 mL生理鹽水，靜脈輸注，每日1次。連續治療2周。觀察組予以丹參川芎嗪注射液聯合重組人腦利鈉肽治療，用法、用量及用藥時間同對照A組、對照B組。

1.2.2 檢測方法 3組均于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，留取血清，提取血清內總RNA，應用實時熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)測定miR-423-5p、miR-451a水平，按照公式2-△△Ct計算miR-423-5p、miR-451a相對表達量。試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司。嚴格遵循試劑盒說明書進行檢測。

1.3 臨床療效評定 結合參考文獻[10]自制療效判定標準，顯效：心功能改善2級以上，且生化檢驗指標心房利鈉肽水平恢復至正常范圍內；好轉：心功能改善1級，心房利鈉肽水平明顯改善，且趨于正常；無效：未達到上述標準。

1.4 觀察指標 ①癥狀評分，參考文獻[11]對病人主癥(心悸、乏力、氣短、胸痛)依次按照無、輕、中、重分別計0分、2分、4分、6分。②治療前后左室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、心排血量(cardiac output，CO)、二尖瓣舒張早期血流速度峰值與晚期血流速度峰值的比值(E/A)。③治療前后6 min步行距離。④治療前后外周血miR-423-5p、miR-451a。⑤不良反應發生率，包括皮疹、低血壓、惡心等，其中，皮疹可見局部皮膚顏色變化、實質性隆起；低血壓為成年人上肢動脈血壓低于90/60 mmHg；惡心參考《實用消化病學》中臨床癥狀評分標準對惡心進行評分，共0～6分，其中1～6分為存在惡心[12]。

2 結 果

2.1 3組臨床療效比較 觀察組臨床療效優于對照A組、對照B組(P<0.05)；對照A組、對照B組臨床療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 3組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 3組癥狀評分比較 3組治療前癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；3組治療后癥狀評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后癥狀評分低于對照A組、對照B組(P<0.05)，對照A組、對照B組癥狀評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 3組癥狀評分比較(±s) 單位：分

2.3 3組心功能指標比較 3組治療前LVEF、LVEDD、CO、E/A比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；3組治療后LVEF、CO、E/A均較治療前升高，LVEDD均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；且觀察組治療后LVEF、CO、E/A高于對照A組與對照B組，LVEDD低于對照A組與對照B組(P<0.05)，對照A組與對照B組LVEF、LVEDD、CO、E/A比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 3組心功能指標比較(±s)

2.4 3組6 min步行距離比較 3組治療前6 min步行距離比較，差異無統計學意義(P>0.05)。3組治療后6 min步行距離均較治療前增加(P<0.05)，且觀察組治療后6 min步行距離大于對照A組與對照B組(P<0.05)，對照A組與對照B組6 min步行距離比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 3組6 min步行距離比較(±s) 單位：m

2.5 3組外周血miR-423-5p、miR-451a比較 3組治療前miR-423-5p、miR-451a比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；3組治療后miR-423-5p均較治療前降低，miR-451a均較治療前升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療后miR-423-5p低于對照A組、對照B組(P<0.05)，miR-451a高于對照A組與對照B組(P<0.05)，對照A組與對照B組miR-423-5p、miR-451a比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 3組外周血miR-423-5p、miR-451a表達比較(±s)

2.6 3組不良反應發生率比較 3組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 3組不良反應發生率比較 單位：例(%)

3 討 論

慢性心力衰竭作為一種復雜的臨床綜合征，受多種因素影響，該病發病率、病死率逐年增長，嚴重威脅病人生命安全及生活質量[13]。重組人腦利鈉肽是一種分子量為3 464 Da的重組內源性激素，具有與內源性鈉尿肽相同的生理功能，可有效治療慢性心力衰竭[14-15]。

近年來，隨著中醫藥在慢性心力衰竭治療中的廣泛應用，發現活血化瘀類中藥不僅可糾正心力衰竭血流動力學異常，緩解癥狀，還可調節心力衰竭的代償機制，減少負面效應，如拮抗神經體液因子的過度激活，抑制或延緩心肌重塑等[16]。丹參川芎嗪注射液為活血化瘀代表中藥制劑，本研究采用丹參川芎嗪注射液與重組人腦利鈉肽聯合治療慢性心力衰竭，結果顯示，治療后觀察組癥狀評分、LVEDD低于對照A組、對照B組，LVEF、CO、E/A及6 min步行距離高于對照A組、對照B組，臨床療效優于對照A組、對照B組，提示丹參川芎嗪注射液聯合重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭，可顯著緩解病人臨床癥狀，改善心功能，進一步提高治療效果。重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭的可能機制為：①通過結合內皮細胞與血管平滑肌的鳥苷酸環化酶耦聯受體，升高細胞內環磷酸鳥苷濃度，促進平滑肌擴張；②拮抗心臟纖維原、心肌及血管平滑肌細胞內的去甲腎上腺素、內皮素及醛固酮，擴張腎小球入球小動脈，抑制近曲小管重吸收鈉，使得腎小球濾過率提高，加速鈉排泄，產生明顯利尿作用，降低體循環阻力，減輕心室后負荷；③減少醛固酮、腎素分泌，拮抗垂體后葉加壓素和交感神經的保鈉、保水、升高血壓等作用，降低循環容量，使得心室前負荷明顯減輕，改善血管、腎臟血流動力學平衡；④該藥作為天然抗心臟重構藥物，可抑制心臟阻滯纖維化基因表達，加速細胞外基質降解，維持心臟組織彈性，逆轉心室重構進程，使得心室后負荷進一步減輕，改善心力衰竭癥狀[17]。丹參川芎嗪注射液主要成分為丹參素、川芎嗪，現代藥理學證實，該藥具有抗血小板聚集、降低血黏度、擴張冠狀動脈、加速紅細胞流速、改善微循環、清除氧自由基、抗脂質過氧化損傷、增強心肌細胞組織耐缺氧能力等作用，對心肌細胞具有保護作用[18]。另有研究表明，川芎嗪作為一種生物堿單體物質，可有效保護血管內皮細胞，拮抗鈣離子生理學作用，促進肺組織擴張，進而降低肺動脈壓力，減輕右心室后負荷壓力，發揮改善心臟生理功能的藥理作用，同時還可減少纖維蛋白原，促進纖溶酶原激活物從血管壁釋放[19]。丹參川芎嗪注射液、重組人腦利鈉肽作用機制不同，聯合應用，作用協同補充，可進一步提高臨床療效。

miRNA可在血液中檢測到，且高度穩定，不同疾病對應不同miRNA表達，同時能夠被序列特異性的擴增方式準確檢測，故miRNA有望成為各種疾病的生物標志物。心力衰竭病人心肌miR-423-5p表達升高，miR-423-5p可下調氧聯乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)轉移酶表達，與心力衰竭密切相關，敲除其基因的動物心臟會發生纖維化、血管生成、心肌細胞凋亡及心肌肥厚等病理改變[20]。miR-451a基因位于染色體17q11.2內，張鐵須等[21]研究指出，與健康體檢者相比，慢性心力衰竭病人血清miR-451a表達明顯下降，且隨著心力衰竭程度加重，其水平隨之下降，并推測miR-451a至少部分通過調控基質金屬蛋白酶-9表達而在慢性心力衰竭的發生發展中發揮作用。本研究中觀察組治療后miR-423-5p低于對照A組、對照B組，miR-451a高于對照A組、對照B組，提示丹參川芎嗪注射液與重組人腦利鈉肽聯合治療慢性心力衰竭，可有效調節外周血miR-423-5p、miR-451a表達。可能是由于丹參川芎嗪注射液中主要成分川芎嗪可通過保護血管內皮，調節慢性心力衰竭病人血管生成病理機制，從而下調miR-423-5p表達；另一方面，丹參川芎嗪注射液具有明顯抗炎作用，可有效降低基質金屬蛋白酶-9表達，從而上調miR-451a表達。此外，3組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示丹參川芎嗪注射液、重組人腦利鈉肽聯合應用不會增加不良反應發生率，但本研究樣本量較小，還需臨床多中心、多渠道取樣，做進一步研究。

綜上所述，丹參川芎嗪注射液聯合重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭，可緩解病人臨床癥狀，改善心功能，調節外周血miR-423-5p、miR-451a表達，進一步提高治療效果。