脂蛋白A 水平與老年冠心病患者PCI后血小板反應性及血管再狹窄的相關性*

王 勇,曾海濤,劉國兵

湖南省長沙市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科,湖南長沙 410015

冠心病(CHD)是目前威脅我國老年人身體健康的主要疾病之一,目前臨床上對于CHD 患者冠狀動脈中重度狹窄的治療通常采用經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(PCI)進行血運重建,從而改善冠狀動脈狹窄導致的心肌缺血情況,而術后需長期服用抗血小板聚集類藥物可預防PCI導致的不良反應,對避免心血管意外事件(CAD)的發(fā)生具有明顯的作用[1-2]。既往研究顯示,PCI術后血小板反應情況與患者CAD 發(fā)生密切相關,故通過監(jiān)測患者術后血小板反應性對于預測患者CAD 發(fā)生,并進行早期干預,從而提高PCI術后患者中位生存時間具有重要的意義,但其成本相對較高,廣泛開展檢測具有一定的限制[3-4]。

已有研究證實,冠狀動脈粥樣硬化是導致血脂異常與CHD 發(fā)生的主要因素[5-6]。脂蛋白A(LpA)作為人體脂代謝的重要參與者,其對于冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生具有重要影響,但目前臨床上對于其具體作用過程尚存在一定爭議,故本研究對LpA 與血小板之間關系進行研究,為完善此類患者術后情況的評價提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年3月于本院就診并行PCI治療的CHD 患者作為研究對象。納入標準:(1)符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中對于CHD的診斷標準[7],同時達到PCI指征;(2)年齡≥65歲;(3)患者及家屬對本研究知情同意。排除標準:(1)既往CHD 診斷史,曾接受過PCI治療或長期服用他汀類藥物史;(3)對PCI治療不耐受;(3)嚴重的肝、腎功能不全;(4)伴有終末期惡性疾病,且預計存活時間不超過2年;(5)先天性心臟疾病、瓣膜疾病或嚴重的心力衰竭;(6)伴有影響血小板功能的血液系統(tǒng)疾病,如血友病、白血病等;(7)短期內(nèi)急性感染性疾病史。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過后實施。本研究共納入患者214 例,平均年齡(78.32±6.24)歲,其中男137例、女77例,平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.14±1.97)kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 PCI 由經(jīng)驗豐富的心血管內(nèi)科副主任職稱以上醫(yī)師根據(jù)患者CT 血管造影結果及PCI手術指南[8]選擇PCI術式及支架類型。所有患者術后均接受1年冠心病二級預防治療,包括雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林腸溶片100 mg/d,替格瑞洛片180 mg/d)及阿托伐他汀(20 mg/d)治療。

1.2.2 隨訪方法 術后患者達到出院條件后安排出院,根據(jù)《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中相關要求[7],結合本研究實際,出院后每周對患者進行電話隨訪,如患者隨訪期間未出現(xiàn)手術及術后治療不良反應或并發(fā)癥則分別于出院后1、3、6、12及24個月到院進行冠狀動脈重建,重建結果不理想則考慮進行冠狀動脈造影進一步明確相關問題;如隨訪過程中患者感到不適則要求盡快到院進行檢查,明確情況,及時對癥處理。

1.2.3 再狹窄定義及分組方法 支架置入節(jié)段及支架附近5 mm 范圍內(nèi)節(jié)段管腔直徑狹窄程度≥50%即為支架內(nèi)再狹窄[9]。根據(jù)患者是否發(fā)生再狹窄將患者分為再狹窄組及未狹窄組。

1.2.4 血小板反應性檢測方法 主要通過血小板反應指數(shù)(PRI)反映患者PCI術后血小板反應性。選用美國賽默飛世爾公司提供的Attune NxT 流式細胞儀,于術后第7天采集患者外周血標本,并分為3份,第1份加入前列腺素1(PEG1)及血管擴張刺激磷酸蛋白(VASP)熒光檢測試劑(靜息狀態(tài)),第2份在第1份的基礎上加入腺苷二磷酸(ADP)(激活狀態(tài)),第3份在ADP+PEG1的基礎上增加測IgG1的熒光檢測試劑,分別檢測3份樣本的熒光強度(MFI)水平,而后計算出VASP靜息及激活狀態(tài)下平均值,最終計算出PRI具體值;具體公式:MFI靜息=MFIVASP+PEG1-MFIIgG1+ADP+PEG1;MFI激活=MFIVASP+ADP+PEG1-MFIIgG1+ADP+PEG1;PRI=[(MFI靜息-MFI激活)/MFI靜息]×100%。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 年齡、性別構成、BMI、高血壓或糖尿病病史、CHD 家族史、吸煙史。

1.3.2 手術相關指標 術前狹窄程度、病變部位、病變血管數(shù)、病變類型,以及支架直徑、長度及個數(shù)。

1.3.3 實驗室檢查資料 (1)血常規(guī):血紅蛋白(HGB)、血小板計數(shù)(PLT)、血小板平均體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW);(2)肝、腎功能指標:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、估計腎小球濾過率(eGFR) ;(3)血脂:總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及LpA;(4)血小板反應性:PRI。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS22.0對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料以百分數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗;正態(tài)分布的計量資料采用表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;采用Logistic回歸方程分析影響再狹窄發(fā)生的相關因素;采用線性回歸分析PRI與各指標之間的相關性;以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 分組情況及兩組患者一般資料比較 截至2021年3月31日,所有患者隨訪時間為15～24個月,中位隨訪時間為18個月;隨訪期間共43例患者發(fā)生再狹窄,故最終分組為狹窄組(n=43)和未狹窄組(n=171)。兩組患者一般資料顯示,狹窄組患者BMI高于未狹窄組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組患者其余一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者手術相關資料比較 狹窄組患者術前狹窄程度高于未狹窄組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者手術相關資料比較

2.3 兩組患者實驗室檢查資料比較 狹窄組患者LDL-C、LpA 水平及PRI均明顯高于未狹窄組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),見表3。

表3 兩組患者實驗室檢查資料比較()

表3 兩組患者實驗室檢查資料比較()

2.4 隨訪期間再狹窄發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以術后發(fā)生再狹窄為因變量(1=是,0=否),以單因素分析P<0.1的指標(BMI、術前狹窄程度、LDL-C、LpA、PRI)為自變量,進行Logistic回歸分析,方法選擇:向前,有條件。結果顯示,BMI、術前狹窄程度、LDL-C、LpA 為影響再狹窄發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05),見表4。

表4 隨訪期間再狹窄發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.5 與PRI相關的多因素線性回歸分析 參考Logistic回歸分析結果,以PRI作為因變量,將所有再狹窄相關變量作為自變量進行多因素線性回歸分析,結果顯示,LpA 水平與PRI之間呈正相關(P<0.05),見表5。

表5 與PRI相關的多因素線性回歸分析

3 討論

PCI對于改善CHD 患者由于冠狀動脈狹窄導致的心臟血流變化效果顯著,也是提高此類患者遠期生存率的重要方法,是目前臨床上重度冠狀動脈狹窄患者的首選治療方式[10]。本研究中再狹窄發(fā)生率為20.09%(43/214),而HUANG 等[11]研究顯示年齡對于PCI術后再狹窄具有顯著的影響,這個可能是導致本研究中患者再狹窄發(fā)生率較高的原因。

本研究結果顯示,BMI、LDL-C 是影響再狹窄發(fā)生的獨立危險因素,這一點反映了再狹窄可能與患者脂代謝異常有關。既往研究中雖然對于具體機制未得到明確結論,但是血脂水平異常對于患者術后再狹窄的發(fā)生具有影響的結論已經(jīng)得到了大量研究的證實。首先,血脂水平升高可能導致游離脂肪的水平升高,支架也會導致血管局部結構增厚,使血液中脂肪更易堆積從而發(fā)生局部增厚的情況[12-13]。其次,脂代謝還可能影響體內(nèi)炎癥相關細胞因子的水平,炎癥因子也是誘導動脈粥樣硬化發(fā)生的重要因素[14]。因此,脂代謝對于再狹窄的發(fā)生具有顯著影響。NAGATA等[15]研究也發(fā)現(xiàn),BMI及LDL-C 等脂代謝相關指標對于再狹窄的發(fā)生具有顯著的影響。本研究結果還顯示,術前狹窄程度與隨訪期間再狹窄發(fā)生有關,對于術前狹窄程度越嚴重的患者,其血管損傷及血管壁代謝異常的可能性也越大,術后再狹窄發(fā)生的可能性越大,這與李奪等[16]的研究結果相似。LpA 主要由肝臟合成,是維持體內(nèi)脂肪結構穩(wěn)定的主要物質(zhì),MALAKAR 等[17]研究顯示,LpA 可以作用于動脈粥樣硬化斑塊,從而維持其結構穩(wěn)定,故其對于促進斑塊體積增加具有直接作用。本研究結果顯示,LpA 為影響再狹窄發(fā)生的獨立危險因素,說明LpA 水平對于PCI再狹窄具有一定影響,需要針對性進行干預。

既往研究顯示,血管內(nèi)皮損傷可導致血小板局部聚集誘發(fā)動脈斑塊形成[18-19],PCI作為侵入性操作,由于支架的植入誘發(fā)血管損傷的可能性增加,同時支架作為外源性物質(zhì),還會誘發(fā)局部發(fā)生免疫反應,從而加重局部炎性反應導致血管損傷加重,故PCI會導致術處血管損傷從而誘導血小板聚集,最終誘發(fā)再狹窄的發(fā)生,這也是術后患者需要長期服用抗血小板藥物的主要原因[20]。

血小板對于動脈斑塊的形成影響機制尚未完全清楚,但SILVA 等[21]研究顯示,血小板活性是反映血小板聚集程度的指標之一,而LpA 可以通過自身賴氨酸殘基的表面物質(zhì)直接與血小板發(fā)生反應,從而導致其結構發(fā)生改變,從而影響粥樣斑塊的形成。本研究結果顯示,患者PRI與LpA 水平呈正相關,說明了二者在CHD 患者PCI術后再狹窄的發(fā)生過程中可能存在有協(xié)同作用。BERGER 等[22]研究中顯示,LpA中的低密度脂蛋白(LDL)顆粒進入血管后附著血管壁,由于局部含氧量較高,從而具有發(fā)生氧化的傾向變?yōu)檠趸疞DL,氧化LDL 誘導局部氧化應激反應從而觸發(fā)血小板活化;還有研究指出,氧化LDL 還可以激活活性氧簇(ROS)相關基因,導致ROS水平升高,從而抑制PI3K/AKT/mTOR 信號通路的下游活性,促進血小板自噬,加重血小板聚集[23]。而VAN DER VALK 等[24]研究還指出,LpA 還可以與纖溶酶原競爭結合纖維蛋白表面,通過降低局部組織型纖溶酶原激酶與纖溶酶原蛋白結合來阻止其激活,從而抑制固有纖維蛋白溶解并刺激血栓生成前相關途徑,導致血小板反應性增加,以上充分說明了LpA 對于血小板活性具有顯著的影響。

本研究為單中心小樣本量研究,結果可能存在一定偏倚,同時對于LpA 與血小板的其他指標的關系尚缺乏有效論據(jù)予以證實,需要在今后的研究中增加評價血小板狀態(tài)的指標,進行與LpA的關系研究來全面闡述LpA 在影響血管再狹窄發(fā)生中的作用。

綜上所述,LpA 與老年冠心病患者PCI后血小板反應性及血管再狹窄發(fā)生風險具有顯著相關性。