IL-2、IL-10、TNF-α與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的關系研究*

劉 康 ,尹亞飛 ,周新伏 ,朱凱波 ,羅自勉△

湖南省湘潭市中心醫院:1.血液病實驗室;2.血液科,湖南湘潭 411100

多發性骨髓瘤(MM)是以克隆性漿細胞異常增殖為特征的血液系統惡性腫瘤,發病率僅次于淋巴瘤,位于血液腫瘤第2位[1]。硼替佐米是目前抗MM 治療的重要組成部分,具有良好的臨床療效,不良反應發生率較低[2],但是硼替佐米可增加MM 患者帶狀皰疹感染風險,相關報道顯示MM 患者接受硼替佐米治療后,帶狀皰疹感染發生率由11.0% 增加到22.3%[3]。帶狀皰疹病毒感染是在機體免疫力降低時潛伏在神經系統中的水痘-帶狀皰疹病毒重新激活后引起的病毒感染,早期感染缺乏特異的臨床癥狀,易導致誤診,若延誤治療可遺留神經痛,嚴重影響患者生活和工作[4]。帶狀皰疹病毒感染可引起免疫系統激活,釋放促炎因子,炎癥因子進一步加劇局部炎性反應,引起細胞免疫和體液免疫應答紊亂,促使病情進展,現有研究發現帶狀皰疹感染急性期患者血清炎癥因子與后遺神經痛的發生密切相關[5]。因此,探討與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染相關的炎癥因子對早期發現帶狀皰疹病毒感染可能有重要意義,鑒于此,本研究擬探討白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的關系,以期為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月至2020年12月本院收治的113 例MM 患者為研究對象。納入標準:(1)符合《中國多發性骨髓瘤診治指南(2015 年修訂)》[6]診斷標準;(2)均接受含硼替佐米方案治療;(3)年齡50～70歲;(4)能耐受抗腫瘤治療,預期生存期3個月以上;(5)患者及其家屬均知情同意并簽署同意書。排除標準:(1)接受其他抗腫瘤方案治療者;(2)合并嚴重肝、腎功能損傷者;(3)中途放棄治療、惡病質者。113例患者中,23例治療期間感染帶狀皰疹病毒(感染組),帶狀皰疹病毒感染的診斷參考文獻[7];90例無帶狀皰疹病毒感染(無感染組)。本研究已經獲得本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢測 所有MM 患者均于入組后第2天清晨分別采集靜脈血5 mL注入干燥試管和EDTA抗凝試管,干燥試管室溫下靜置30 min,待血液凝固后離心(3 000 r/min,離心半徑10 cm,時間15 min),取上清液,采用Multiskan Sky High 全波長酶標儀(美國賽默飛公司)檢測血清IL-2、IL-10、TNF-α 水平,試劑盒購自美國賽默飛公司。EDTA 抗凝試管標本混勻后采用Mindray全自動血液細胞分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測血紅蛋白、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比;采用BS-280全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測血肌酐水平。

1.2.2 臨床資料收集 收集患者年齡、性別、東部腫瘤協作組(ECOG)評分、基礎病史(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、MM 分 型(IgG 型、IgA 型、IgM 型、輕 鏈型)、Durie-Salmon分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)、化療方案(硼替佐米+地塞米松、硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、實驗室指標(血紅蛋白、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、肌酐、IL-2、IL-10、TNF-α)、是否使用抗病毒藥物預防。1.3 統計學處理 采用SPSS25.0統計軟件對數據進行分析。正態分布的計量資料以表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以百分數表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析影響含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的因素,采用受試者工作特征曲線(ROC 曲線)分析IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染組和無感染組臨床資料的比較 感染組年齡、化療方案中使用環磷酰胺比例、未使用抗病毒藥物預防比例高于無感染組(P<0.05);兩組ECOG 評分、淋巴細胞百分比、中性粒細胞百分比低于無感染組(P<0.05),性別、基礎疾病、MM 分型、Durie-Salmon分期、血紅蛋白水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 臨床資料、實驗室指標在感染組和無感染組間的比較

2.2 感染組和無感染組血清IL-2、IL-10、TNF-α水平比較 感染組血清IL-2 水平低于無感染組(P<0.05),血清IL-10、TNF-α 水平高于無感染組(P<0.05),見表2。

表2 感染組和無感染組血清IL-2、IL-10、TNF-α水平的比較()

表2 感染組和無感染組血清IL-2、IL-10、TNF-α水平的比較()

2.3 影響含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的因素分析 以含硼替佐米方案治療MM 是否發生帶狀皰疹病毒感染為自變量(賦值:0=否,1=是),以年齡、ECOG 評分、治療方案(賦值:0=硼替佐米+地塞米松、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松,1=硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松)、抗病毒藥物預防(賦值:0=使用,1=未使用)、淋巴細胞百分比、中性粒細胞百分比、IL-2、IL-10、TNF-α水平(連續性變量原值代入方程)為自變量進行Logistic回歸分析,最終淋巴細胞百分比降低、未使用抗病毒藥物預防、低水平IL-2、高水平IL-10、TNF-α是含硼替佐米方案治療MM 發生帶狀皰疹病毒感染的危險因素(P<0.05),見表3。

表3 影響含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的Logistic回歸分析

2.4 IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染價值分析 ROC 曲線分析結果顯示,IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的截斷值分別為60.49 pg/mL、136.84 pg/mL、3.79 μg/L,曲 線下面積(AUC)分別為0.645、0.724、0.720,聯合檢測IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的AUC 為0.891,高于IL-2、IL-10、TNF-α單獨檢測(Z=3.302、2.908、2.963,P=0.001、0.004、0.003),見表4。

表4 IL-2、IL-10、TNF-α單獨及聯合檢測診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染價值的效能分析

3 討論

MM 是源自單個克隆的漿細胞惡性增殖,與體液免疫的先天性損傷有關,治療相關免疫缺陷會增加MM 患者發生感染的風險[8]。硼替佐米是一種蛋白體抑制劑,可直接誘導骨髓瘤細胞凋亡,改善骨髓微環境,抑制骨髓瘤細胞結合至骨髓基質細胞,抑制細胞因子分泌和血管生成,在治療MM 中有顯著的效果[9]。值得注意的是,接受硼替佐米治療的MM 患者發生帶狀皰疹病毒感染的風險顯著增加,與地塞米松治療MM 患者比較,接受硼替佐米治療的MM 患者發生帶狀皰疹病毒感染的概率增加8%[10]?，F有研究顯示,硼替佐米可降低CD56+NK 細胞、CD8+細胞毒性T 細胞數量和功能[11],導致免疫功能受損。免疫功能紊亂進一步介導細胞因子分泌異常,以及過度炎性反應,誘發帶狀皰疹病毒感染[5]。

IL-2是由活化T 細胞分泌的具有多向性作用的細胞因子,可通過與細胞表面IL-2 受體結合刺激T細胞增殖、發育和分化,參與機體免疫應答和抗病毒感染[12]。IL-10可抑制IL-2、干擾素-γ和促炎因子產生,抑制單核細胞T 細胞增殖和NK 細胞活性,減弱宿主對病原體和微生物的過度反應,以維持免疫平衡[13]。TNF-α是由活化巨噬細胞和單核細胞產生的促炎因子,可啟動和觸發炎性反應,誘導IL-1β產生,IL-1β與TNF-α 協同促使IL-6 產生,擴大 炎性反應[14]。IL-2、IL-10、TNF-α是否與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染有關尚不清楚。

本研究發現,含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染患者血清IL-2 水平低于無感染患者,IL-10、TNF-α水平高于無感染患者,可能與MM 帶狀皰疹病毒感染患者免疫系統紊亂,細胞免疫功能受損有關。張忠奎等[15]檢測了43例高原地區帶狀皰疹病毒感染患者血清IL-2水平,同樣發現IL-2水平較健康群體降低,許潔等[16]研究也證實,IL-10 水平升高與帶狀皰疹病毒感染以及遺留神經疼痛有關。ZHANG 等[17]指出,Th1/Th2 失衡與帶狀皰疹病毒感染有關,患者水泡液中IL-2水平低于對照組,IL-10水平高于對照組。陳付強等[18]報道結果顯示,老年帶狀皰疹病毒感染患者血清TNF-α 水平亦增高,且TNF-α增高與帶狀皰疹病毒感染進展和神經疼痛有關。本研究回歸分析結果顯示,IL-2 水平降低、IL-10、TNF-α水平升高與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染發生有關,推測含硼替佐米方案治療可能導致IL-2水平降低,IL-10、TNF-α水平升高和帶狀皰疹病毒感染發生。分析可能的機制為硼替佐米可抑制CD4+T 細胞增殖,引起CD4+T 細胞數量減少甚至耗竭[19],硼替佐米還可通過抑制核因子-κB信號通路降低T 細胞、樹突狀細胞的數量和活性引起免疫失衡,IL-10、TNF-α合成增加,IL-2生成減少,引起全身炎性反應和免疫功能低下,導致帶狀皰疹病毒感染[20]。

本研究ROC 曲線分析結果分析顯示,IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的AUC 為0.645、0.724、0.720,說明IL-2、IL-10、TNF-α可作為含硼替佐米方案治療MM所致帶狀皰疹病毒感染的診斷指標。聯合3項指標后診斷效能明顯提高,可見IL-10、TNF-α水平升高同時IL-2水平降低預示更高的帶狀皰疹病毒感染風險,對臨床更有指導意義。

綜上所述,含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染患者血清IL-10、TNF-α水平升高,IL-2水平降低,高水平IL-10、TNF-α,低水平IL-2是含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的危險因素,這3項指標可用于帶狀皰疹病毒感染的診斷。