吉非替尼聯合重組人血管內皮抑制素治療EGFR突變非小細胞肺癌的臨床效果觀察

劉世光，田伶伶，史冬梅，王 聰，劉 聰

據統計，肺癌發病率及病死率占世界常見惡性腫瘤的首位[1]。在我國肺癌發病率呈升高趨勢，且以中老年男性多發[2]。目前認為吸煙是導致肺癌發生的主要誘因。臨床通常將肺癌劃分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌2種類型，前者發病率占全部肺癌的85%以上[3-4]。相關研究指出，有20%的NSCLC患者會發生表皮生長因子受體(EGFR)突變，對患者治療預后產生了嚴重影響，使得患者生存率下降[5-6]。據此，臨床針對EGFR突變NSCLC以EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為靶向治療藥物，吉非替尼為第一代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，目前已廣泛應用于EGFR突變NSCLC患者一線治療，但多數患者在治療1年后易產生耐藥性，最終因腫瘤復發而死亡[7]。有研究發現，EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯合其他藥物治療EGFR突變NSCLC能取得顯著效果，重組人血管內皮抑制素作為抗血管生成藥物在聯合治療中起重要作用[8-9]。基于此，本文主要探討吉非替尼聯合重組人血管內皮抑制素治療EGFR突變NSCLC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2020年11月在本院就診的109例EGFR突變NSCLC。納入標準：①符合NSCLC診斷標準[10]，且經病理學等檢查確診；②預計生存期>6個月；③TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；④無手術、放化療或其他治療史；⑤臨床資料完整；⑥患者及其家屬知曉并簽署知情同意書。排除標準：①伴血液系統疾病者；②伴精神疾病者；③伴小細胞肺癌或其他惡性腫瘤者；④合并類風濕關節炎、腎病綜合征者；⑤伴嚴重心腦等臟器疾病者；⑥對本研究使用藥物過敏者。109例根據治療方法的不同分為研究組55例和對照組54例。研究組中男33例,女22例；年齡35～76(58.73±5.87)歲；病程1～4(2.26±0.89)年；TNM分期：Ⅲb期39例，Ⅳ期16例。對照組中男34例，女20例；年齡36～78(59.01±5.97)歲；病程1～5(2.55±0.97)年；TNM分期：Ⅲb期37例，Ⅳ期17例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2治療方法 對照組予吉非替尼(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20163465)0.25 g每日1次口服治療。研究組在對照組基礎上聯合重組人血管內皮抑制素(山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字S20050088)30 mg每日1次靜脈滴注。2組均以21 d為1個治療周期，共治療4個周期。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效：根據世界衛生組織實體瘤療效評價標準[11]評估治療效果。完全緩解(CR)：病灶完全消失；部分緩解(PR)：病灶較前減少30%以上；疾病穩定(SD)：病灶減少<30%，增大<20%；疾病進展(PD)：病灶增大20%以上或有新轉移灶。總有效率=(PR+CR)例數/總例數×100%，疾病控制率=(SD+PR+CR)例數/總例數×100%。

1.3.2血清腫瘤標志物：采集2組治療前及治療結束后空腹靜脈血3～5 ml，經抗凝離心后取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測癌胚抗原(CEA)、血管內皮生長因子(VEGF)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)水平。

1.3.3生活質量：采用歐洲癌癥研究和治療組織生活質量調查表肺癌13(QLQ-LC13)[12]評估2組治療前及治療2、4個周期后生活質量情況，評分與患者生活質量呈正比。

1.3.4不良反應：觀察2組治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 研究組總有效率及疾病控制率均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組EGFR突變非小細胞肺癌患者臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后血清腫瘤標志物水平比較 治療后，2組CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均下降，且研究組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組EGFR突變非小細胞肺癌患者治療前后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比較

2.3治療前后生活質量評分比較 治療前2組QLQ-LC13評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2、4個周期后，2組QLQ-LC13評分均升高，且研究組高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組EGFR突變非小細胞肺癌患者治療前后QLQ-LC13評分比較分)

2.4不良反應比較 2組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組EGFR突變非小細胞肺癌患者治療期間不良反應比較[例(%)]

3 討論

NSCLC是肺癌中較為復雜的一種，因惡性程度高，一旦控制不當，便會危及患者生命安危[13]。大多數NSCLC患者確診時已發展到終末階段，臨床常采用常規化療方案進行治療，以改善患者生活質量，延長生存時間，但有效率仍較低[14-15]。

EGFR是一種原癌基因表達產物，具有激活下游信號傳導通路的作用，并參與了腫瘤細胞的存活、增殖、侵襲、轉移等過程[16]。研究表明，EGFR在45%～70%的NSCLC患者中高表達，而酪氨酸激酶抑制劑可以通過阻斷自身底物磷酸化，阻斷下游通路信號傳導，來抑制腫瘤細胞增殖、轉移等，成為肺癌治療中應用最為廣泛的靶向治療藥物[17]。但是多數NSCLC患者在通過酪氨酸激酶抑制劑治療1年后便會產生耐藥，影響生存質量及生存率[18]。因此，尋找新的方法來提高EGFR突變NSCLC患者的治療效果及改善預后具有積極意義。

相關研究發現，重組人血管內皮抑制素能夠作用于EGFR酪氨酸激酶直接阻斷VEGF的作用，下調VEGF水平，對EGFR突變NSCLC患者應用酪氨酸激酶抑制劑聯合重組人血管內皮抑制素治療，通過阻斷多個信號傳導通路能產生較好的效果[19-21]。本研究結果顯示，研究組治療總有效率及疾病控制率均高于對照組，治療后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于對照組，說明聯合用藥能夠提高療效，有效改善患者CEA、VEGF、CYFRA21-1水平。吉非替尼為治療NSCLC的一線靶向藥物，可通過阻斷VEGF、抑制VEGF分裂增殖、減少腫瘤營養血管形成來發揮抗腫瘤作用；重組人血管內皮抑制素能夠阻斷VEGF誘導內皮細胞遷移的作用，從而抑制腫瘤血管生成[22-24]。二者聯合使用后可增強治療效果，有力控制腫瘤的發展，進一步提高患者生活質量，并且聯合用藥后并未增加不良反應發生情況，說明安全性較好。

綜上，吉非替尼聯合重組人血管內皮抑制素治療EGFR突變NSCLC，能夠有效提高患者臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平，改善生活質量，且安全性較好。