巴曲酶注射液聯合銀杏達莫注射液治療老年突發性耳聾患者的效果及對相關因子的影響

馬榮欣，李宗良，田艷勛

突發性耳聾是臨床耳鼻喉科常見的神經性聽力損失性疾病，指機體突發無明顯原因的感音神經性聽力損失[1]。目前突發性耳聾病因未明，多與病菌感染、迷路水腫、免疫功能低下等因素相關[2]。突發性耳聾多表現為單側聽力下降或完全失聾，伴耳鳴、眩暈、耳塞感、惡心等癥狀，如不及時治療易引起聽力障礙，嚴重影響患者正常生活[3]。糖皮質激素是既往治療突發性耳聾的首選藥物，但因患者血流動力學及凝血功能紊亂，引起內耳微循環障礙，常導致預后不佳。在突發性耳聾發生發展過程中，血管病變起關鍵作用，當機體凝血、纖溶、抗凝等系統功能發生紊亂后誘發本病，故改善患者內耳微循環有助于提高療效[4]。巴曲酶是不含毒性成分的酶性止血劑，具有分解血纖維蛋白原、抑制和溶解血栓的作用，能加速凝血酶生成[5]。突發性耳聾患者紅細胞聚集及血漿黏稠度升高，可采用巴曲酶來降低其血液黏稠度，抑制血栓形成。但單純采用巴曲酶改善患者血液流變學和凝血功能的效果并不理想，亦無法有效改善患者臨床癥狀[6]，故需聯合用藥治療。銀杏達莫為銀杏葉提取物有效成分，可擴張血管、降低血液黏稠度、改善內耳缺血等，有報道指出其與巴曲酶聯用能有效改善老年突發性耳聾患者高凝血狀態及血液流變學狀態，極大提高臨床治療效果[7]。故本研究旨在觀察巴曲酶注射液聯合銀杏達莫注射液治療老年突發性耳聾的效果及對凝血功能、血液流變學等相關因子的影響，以期更好地指導臨床治療。

1 對象與方法

1.1納入及排除標準

1.1.1納入標準：①符合突發性耳聾診斷標準：突然發生的，可在數分鐘、數小時或3 d內發生原因不明的感音神經性聽力損失，至少在相連的2個頻率聽力下降20 dB以上[8]；②年齡>60歲，性別不限；③對本研究知情同意并簽署知情同意書；④治療依從性良好；⑤臨床資料完整。

1.1.2排除標準：①伴嚴重心血管疾病及肝腎功能障礙性疾病；②伴精神異常者；③伴聽神經瘤、消化性潰瘍、造血系統疾病者；④療程未結束要求更換治療方案者；⑤影像學檢查示顱內或內聽道病變及有明確病因導致的聽力下降者；⑥對本研究使用藥物過敏者；⑦臨床資料欠缺者。

1.2對象及分組 選取我院2017年11月—2019年1月收治的老年突發性耳聾93例，其中男50例，女43例；年齡61～75(64.51±2.65)歲；病程1.2～2.8(2.34±0.64)d；發病部位：左耳38例，右耳31例，雙耳24例；耳聾類型[9]：平坦型37例，高頻型36例，全聾型20例；耳聾程度：根據聽力損傷程度對耳聾程度進行分級[10]，中度36例(41～55 dB)，中重度57例(56～70 dB)；合并耳鳴41例，眩暈15例，耳悶12例；基礎疾病：高血壓病18例，糖尿病21例。93例據治療方法的不同分為觀察組48例和對照組45例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 2組入院后均予糖皮質激素、輔酶等對癥及基礎治療，對照組在此基礎上予巴曲酶注射液(北京托畢西藥業有限公司生產，國藥準字H20030295)10 U+0.9%氯化鈉注射液100 ml每日2次靜脈滴注。觀察組在對照組基礎上加用銀杏達莫注射液(山西普德藥業股份有限公司生產，國藥準字H14023516)30 ml+0.5%葡萄糖注射液250 ml每日1次靜脈滴注。2組均治療10 d。

1.4觀察指標及方法

1.4.1臨床療效：痊愈：癥狀消失，聽力恢復正常；顯效：癥狀基本消失，聽力提高>30 dB；有效：癥狀改善，聽力提高15～30 dB；無效：癥狀無改善，聽力提高<10 dB甚至降低[11]。總有效率以痊愈+顯效+有效例數計算。

1.4.2凝血功能指標：2組治療前1 d及治療后10 d抽取空腹肘靜脈血3～5 ml，3000 r/min離心2 min，取上清，使用CA-1500型自動凝血分析儀采用免疫比濁法檢測纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)及血小板因子(PF)。

1.4.3血液流變學指標：2組治療前1 d及治療后10 d抽取空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心2 min，取上清，采用SH210B型全自動血流變分析儀檢測血漿黏度(PV)、高切黏度(HS)、中切黏度(MS)、低切黏度(LS)。

1.4.4連接蛋白26(Connexin26)、連接蛋白30(Connexin30)水平：2組治療前1 d及治療后10 d抽取空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心2 min，取上清，采用酶聯免疫吸附試驗測定Connexin26、Connexin30水平。

1.4.5治療期間不良反應:比較2組治療期間一過性眩暈等不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組老年突發性耳聾患者臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后凝血功能指標比較 治療后，2組TT、PT均延長，FIB、PF降低，且觀察組TT、PT、FIB、PF變化幅度明顯大于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組老年突發性耳聾患者治療前后凝血功能指標比較

2.3治療前后血液流變學指標比較 治療后，2組PV、HS、MS、LS水平降低，且觀察組PV、HS、MS、LS降低程度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組老年突發性耳聾患者治療前后血液流變學指標比較

2.4治療前后Connexin26、Connexin30比較 治療后，2組Connexin26、Connexin30升高，且觀察組Connexin26、Connexin30升高程度明顯大于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組老年突發性耳聾患者治療前后Connexin26、Connexin30比較

2.5不良反應比較 2組治療期間總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。2組治療期間均未發生嚴重不良反應，停藥后可自行緩解。

表5 2組老年突發性耳聾患者治療期間不良反應比較[例(%)]

3 討論

突發性耳聾主要是在某種因素影響下引起的感音性神經性聽力障礙，我國近年該病發生率逐年上升[12-14]。本病根據純音聽閾圖，分為低頻型、平坦型、高頻型和全聾型4種類型，本研究納入患者中平坦型37例、高頻型36例、全聾型20例，無低頻型患者。目前突發性耳聾病因多傾向于內耳微循環障礙學說和病毒感染學說[15]。內耳微循環障礙學說認為，內耳血供主要來源于迷路動脈，而迷路動脈并無任何側支循環，當血管異常改變可引發內耳缺血、缺氧及微循環障礙，從而引發突發性耳聾[16]。老年突發性耳聾常合并耳鳴、眩暈、耳悶等癥狀，本研究納入患者合并耳鳴41例、眩暈15例、耳悶12例。突發性耳聾患者多表現為單側聽力下降或完全失聾，如不及時治療易引起聽力障礙，對患者正常生活產生嚴重影響。趙丹珩等[17]報道，雖然突發性耳聾存在一定自愈率，但是對失聾程度較高者仍需積極的藥物治療，以避免永久性聽力受損。糖皮質激素是既往治療突發性耳聾的首選藥物，但由于患者血流動力學及凝血功能紊亂，引起內耳微循環障礙，常導致預后不佳。王丹等[18]指出，在突發性耳聾發生發展過程中，血管病變起關鍵作用，當機體凝血、纖溶、抗凝等系統功能發生紊亂后誘發本病，故改善患者內耳微循環有助于提高療效。

巴曲酶可直接作用于FIB，并釋放纖維蛋白肽A生成纖維蛋白單體和纖維蛋白多聚體，繼而被纖溶系統降解起到抑制血栓的作用；同時巴曲酶還能抑制紅細胞聚集，降低血液黏稠度，從而增強血液流動性，防止血栓形成，改善微循環[19]。但單純采用巴曲酶改善突發性耳聾患者血液流變學和凝血功能效果并不理想，因此臨床亟需尋找其他藥物聯合治療本病。銀杏達莫主要成分為銀杏黃酮、雙嘧達莫及白果內酯，現代藥理學研究表明銀杏黃酮對于增強腦血管血液循環具有重要作用，能增強動脈順應性，改善毛細血管高滲透性，修復受損毛細血管，增加血流量；其還能增加紅細胞變形性，減少其破裂，特異性拮抗血小板活化因子；并可通過增加缺血缺氧組織有氧代謝，清除自由基，保護細胞膜[20]。因此，筆者認為可以將銀杏達莫與巴曲酶聯合應用治療老年突發性耳聾。本研究結果顯示：觀察組治療總有效率為91.67%高于對照組的75.56%，差異有統計學意義；2組治療期間總不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示巴曲酶注射液聯合銀杏達莫注射液治療老年突發性耳聾效果顯著，可明顯提高患者聽力，有效改善臨床癥狀，且并未增加治療期間不良反應發生，提示安全性良好。

FIB是重要的凝血因子，能增加血液凝固性、促進血小板聚集，其水平可判斷機體外源性凝血系統是否異常。TT可反映機體抗凝狀態。PF是血小板所含有的特異性物質，當血管損傷時血小板接觸膠原組織而發生黏附、聚積，破裂后釋放PF，其可作為一種反映機體凝血功能的標志物。PV、HS、MS、LS是反映血液流變學的主要指標。本研究結果顯示：治療后，2組TT、PT均延長，FIB、PF降低，且觀察組TT、PT、FIB、PF變化幅度明顯大于對照組；治療后，2組PV、HS、MS、LS水平均降低，且觀察組PV、HS、MS、LS降低程度明顯大于對照組。說明巴曲酶、銀杏達莫注射液聯合用藥可以顯著提高老年突發性耳聾患者凝血功能，降低血液黏稠度，增加血流量，改善機體血流動力學狀態，從而提高聽力，有效改善癥狀。

Connexin26、Connexin30參與細胞間信號傳導，在細胞間運輸營養物質、傳遞代謝產物、參與K+循環、調控內耳感覺上皮細胞功能、維持內耳環境穩定等方面起重要作用。Connexin26、Connexin30可為內耳淋巴液產生聽力提供必要的K+，傳導內外耳毛細胞機械刺激，為聲音的產生與傳導、聽力的產生提供必不可少的條件[21]。本結果顯示：治療后，2組Connexin26、Connexin30均升高，且觀察組Connexin26、Connexin30升高程度明顯大于對照組。證實巴曲酶注射液聯合銀杏達莫注射液能舒張老年突發性耳聾患者內耳微循環血管，刺激內外耳毛細胞機械傳導，為聲音和聽力的形成提供必要條件，較巴曲酶注射液單一治療效果佳。本研究還顯示，2組治療期間總不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示聯合治療并未增加治療期間不良反應發生。

綜上，巴曲酶注射液聯合銀杏達莫注射液治療可顯著提高老年突發性耳聾患者聽力及凝血功能，改善血液流變學狀態，刺激內外耳毛細胞機械傳導，且治療安全性良好。