姜黃素治療膝骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)分子機(jī)制及研究進(jìn)展

陳志偉，馮康虎，申建軍，司元龍，張亞楠，陳海

【摘 要】 姜黃素在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面有著顯著的作用，它可通過多種途徑促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖，減緩或抑制炎癥因子對(duì)軟骨細(xì)胞的破壞，延緩軟骨細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞以防止軟骨下骨的異常改變，有效減輕炎癥細(xì)胞對(duì)軟骨的侵蝕，清除關(guān)節(jié)軟骨活性氧自由基。但目前僅局限于細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，姜黃素投入臨床使用還需更多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。綜述姜黃素治療膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)機(jī)制及進(jìn)展，為姜黃素的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究與投入臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 膝骨關(guān)節(jié)炎;姜黃素;軟骨細(xì)胞;氧化應(yīng)激;研究進(jìn)展;綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）主要是由于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的非正常凋亡和軟骨基質(zhì)的降解，使關(guān)節(jié)軟骨遭到破壞，臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)間歇性鈍痛或出現(xiàn)持續(xù)性疼痛，伴活動(dòng)受限，發(fā)展到一定程度可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。KOA在世界衛(wèi)生組織列出的291種疾病中排名第11位，也是致殘率較高的疾病之一[1]。治療以服用非甾體抗炎藥和軟骨保護(hù)劑為主，晚期主要行關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

姜黃素是一種從姜黃根中提取的天然成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，姜黃素具有較強(qiáng)的抗氧化、抗微生物、抗炎和抗癌活性作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素在治療KOA方面有著良好的療效，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制軟骨細(xì)胞凋亡，抑制炎性因子對(duì)軟骨的破壞，調(diào)節(jié)軟骨基質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng)，維持關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)環(huán)境的平衡。本文對(duì)姜黃素治療KOA研究進(jìn)展做一綜述，為姜黃素臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。

1 姜黃素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，在正常情況下關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖與凋亡處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，軟骨細(xì)胞的增殖與凋亡是此消彼長(zhǎng)的形式。當(dāng)軟骨細(xì)胞發(fā)生不正常的凋亡造成關(guān)節(jié)軟骨破壞就會(huì)引起KOA的發(fā)生[2]，因此，可以由此機(jī)制入手治療。

1.1 姜黃素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖作用 有研究認(rèn)為，脂多糖（LPS）能夠誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎性軟骨細(xì)胞的增殖，刺激關(guān)節(jié)軟骨，從而發(fā)生KOA。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠?qū)PS引起的關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)有逆向調(diào)節(jié)的作用，誘導(dǎo)正常軟骨細(xì)胞增殖[3]。也有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖并不是絕對(duì)的，在一定濃度下，促進(jìn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路與Frizzled蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[4]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路一旦失調(diào)會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的增殖與凋亡發(fā)生異常，而且認(rèn)為這種失調(diào)分為兩種，一種是β-catenin的過度表達(dá)導(dǎo)致未成熟軟骨分化、成熟和軟骨基質(zhì)降解;另一種是β-catenin信號(hào)被抑制，軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡[5]。馬勇等[6]采用Western blot法檢測(cè)Wnt2、GSK-3β、β-catenin的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)姜黃素能促進(jìn)其蛋白表達(dá)量的增高，可推測(cè)通過介導(dǎo)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)正常軟骨細(xì)胞增殖。由此可見，姜黃素對(duì)調(diào)節(jié)軟骨代謝發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)大鼠缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，因?yàn)槠鋵?duì)細(xì)胞有保護(hù)及提供營(yíng)養(yǎng)的功能，由此可推斷，姜黃素能夠?qū)﹃P(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞起到保護(hù)、支持的作用[7]。BUHRMANN等[8]認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）位于關(guān)節(jié)軟骨淺層，但受損組織不具備再生能力;KOA關(guān)節(jié)中存在的高水平促炎因子可能會(huì)阻礙間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨分化，雖然這些細(xì)胞位于關(guān)節(jié)軟骨淺層;其中白細(xì)胞介素（IL）-1β能夠激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）進(jìn)而激活蛋白參與矩陣退化，誘導(dǎo)促進(jìn)體內(nèi)MSC樣祖細(xì)胞的軟骨形成，從而為軟骨細(xì)胞的增殖提供動(dòng)力，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的再生。

1.2 姜黃素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的抑制作用 軟骨細(xì)胞的非正常凋亡在KOA的發(fā)生中起到了關(guān)鍵作用。SHAKIBAEI等[9]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能抑制IL-1誘導(dǎo)的上游蛋白激酶（BAkt）的刺激，認(rèn)為其與下調(diào)環(huán)氧化酶-2（COX-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路（NF-κB）靶點(diǎn)相關(guān);還發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠逆轉(zhuǎn)IL-1誘導(dǎo)的Ⅱ型膠原蛋白和β1-整合素受體表達(dá)下調(diào)，表明姜黃素通過抑制NF-κB介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞IL-1β/腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)通路，達(dá)到抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞分解的目的。馮誠(chéng)[10]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路能夠明顯降低凋亡相關(guān)分子細(xì)胞凋亡蛋白酶3（Caspase-3）和β-catenin蛋白的表達(dá)來抑制軟骨細(xì)胞的凋亡。有研究表明，姜黃素能夠抑制IL-1介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡，增加軟骨細(xì)胞磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、自噬標(biāo)記輕鏈3（LC3）-Ⅱ和細(xì)胞自噬基因（Beclin-1）的表達(dá)，抑制軟骨細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[11];JAK2/STAT3信號(hào)通路主要參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞的凋亡等過程[12]。李旭升等[13]研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路，小鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡明顯增高，而姜黃素治療組關(guān)節(jié)軟骨保存較完整，證明姜黃素能夠激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，抑制軟骨細(xì)胞凋亡?？傊?，姜黃素能夠作用于多種通路與分子機(jī)制，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。

2 姜黃素對(duì)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，共同維持關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。一旦兩者平衡被打破，則關(guān)節(jié)軟骨與軟骨下骨會(huì)發(fā)生損傷，進(jìn)而加速KOA的進(jìn)展。

2.1 姜黃素對(duì)成骨細(xì)胞的促進(jìn)作用 KOA不僅僅是關(guān)節(jié)軟骨的病變，還有一方面的因素是軟骨下骨的異常。越來越多的證據(jù)表明，軟骨下骨參與KOA的進(jìn)展;軟骨下骨在全軟骨缺損區(qū)骨核最厚，在骨贅區(qū)骨核最薄。軟骨下骨硬化是骨關(guān)節(jié)炎的一大特征，而成骨細(xì)胞異常是引起軟骨下骨硬化的重要因素，所以可以由此入手治療KOA。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素處理組中的Caspase-2、Caspase-3表達(dá)顯著低于TNF-α處理組，證明姜黃素能夠抑制由TNF-α主導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡[14];還發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠增強(qiáng)成骨細(xì)胞氧化呼吸鏈酶的活性、降低Caspase-3的表達(dá)，從而抑制由脂多糖誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞線粒體功能的破壞和成骨細(xì)胞的凋亡[15]?？傊?，姜黃素能夠調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的活化與凋亡防止軟骨下骨硬化。

2.2 姜黃素對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用 破骨細(xì)胞是骨吸收中獨(dú)特的細(xì)胞類型，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，破骨細(xì)胞異常增多是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞的重要因素。破骨細(xì)胞與骨關(guān)節(jié)炎軟骨和軟骨下骨的完整性和功能的喪失有關(guān)。核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）/成骨細(xì)胞分泌的護(hù)骨素（OPG）通路是參與骨代謝調(diào)節(jié)的重要通路，OPG與RANKL結(jié)合，降低RANKL/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）結(jié)合率來抑制破骨細(xì)胞的分泌，所以調(diào)節(jié)RANKL/OPG的比例可以作為治療KOA的切入點(diǎn)。邱艷等[16]實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過提高大鼠滑膜細(xì)胞OPG的表達(dá)，抑制RANKL與RANK結(jié)合以致滑膜細(xì)胞RANKL的表達(dá)降低，以此可推斷，姜黃素能夠通過調(diào)節(jié)OPG與RANKL的關(guān)系對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。已經(jīng)有大量文獻(xiàn)表明，NF-κB信號(hào)通路也參與了破骨細(xì)胞的分化與表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能抑制破骨細(xì)胞分化過程中的NF-κB信號(hào)，通過抑制NF-κB入核降低轉(zhuǎn)錄因子（NFATc1）的表達(dá)，一旦NFATc1的活化降低，破骨細(xì)胞的活性也會(huì)降低，對(duì)軟骨下骨起到一定的保護(hù)作用[17]。

3 姜黃素對(duì)關(guān)節(jié)炎癥因子的調(diào)節(jié)作用

IL-1由巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，有IL-1α和IL-1β兩種亞型。IL-1β可以誘發(fā)MMPs和前列腺素，抑制Ⅱ型膠原蛋白的合成[18]。在正常情況下，MMPs與金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài);發(fā)生KOA時(shí)，這種平衡被打破，MMPs的增加大于TIMPs的增加，使軟骨降解超過合成，出現(xiàn)軟骨基質(zhì)損害[19]。因此，對(duì)炎癥因子的調(diào)節(jié)管控也是治療KOA的關(guān)鍵因素。

SCHULZE-TANZIL[20]通過研究證實(shí)，IL-1介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞炎癥前期MMP-3的上調(diào)是通過NF-κB激活機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，因此可推斷，姜黃素起到了拮抗IL-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。姜程曦等[21]利用MTT實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)姜黃素化合物22的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過抑制ERK和JNK信號(hào)通路以及NF-κB通路的激活發(fā)揮抗炎活性。這些結(jié)果表明，姜黃素通過抑制NF-κB介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞IL-1β/TNF信號(hào)通路，抑制炎癥因子對(duì)關(guān)節(jié)軟骨機(jī)制的破壞。MUN等[22]研究發(fā)現(xiàn)，膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠通過口服姜黃素以劑量依賴性的方式抑制，表明姜黃素對(duì)TNF刺激產(chǎn)生的MMP-1和MMP-3有劑量依賴性，而且證明是通過JNK通路抑制MMP-1和MMP-3表達(dá)來廣泛抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜增生、軟骨破壞。研究報(bào)道指出，通過不同濃度的姜黃素溶液培養(yǎng)關(guān)節(jié)炎癥細(xì)胞來探討姜黃素對(duì)MMP-1等炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠?qū)ζ茐能浌羌?xì)胞的致炎因子產(chǎn)生抑制作用[23]。但值得注意的是，只有當(dāng)姜黃素在體內(nèi)達(dá)到一定濃度時(shí)才有效，這也提醒我們，姜黃素在投入臨床使用時(shí)一定要關(guān)注有效劑量。

4 姜黃素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)

人類細(xì)胞必須處理活性氧（ROS）的不斷產(chǎn)生，雖然ROS的過度產(chǎn)生可能對(duì)細(xì)胞生物學(xué)有害，KOA中ROS的過量產(chǎn)生可改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、軟骨細(xì)胞生命周期、軟骨基質(zhì)代謝，并可導(dǎo)致滑膜炎癥和軟骨下骨功能障礙[24]。

抗氧自由基系統(tǒng)的失活或氧自由基本身的高水平導(dǎo)致的氧自由基失衡，從而加重了關(guān)節(jié)軟骨的炎癥反應(yīng)，其持續(xù)的表達(dá)也是造成KOA的關(guān)鍵因素[25]。KOA中ROS的過量產(chǎn)生可改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、軟骨細(xì)胞生命周期、軟骨基質(zhì)代謝，并可導(dǎo)致滑膜炎癥和軟骨下骨功能障礙[26]。所以防治關(guān)節(jié)軟骨氧化應(yīng)激反應(yīng)也是治療的重中之重。JAK2/STAT3信號(hào)通路與骨關(guān)節(jié)炎病理過程密切相關(guān)，姜黃素可刺激JAK2/STAT3信號(hào)通路，抑制細(xì)胞內(nèi)線粒體的氧化應(yīng)激反應(yīng)[27]。YANG等[28]發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制Notch信號(hào)通路，阻斷B淋巴細(xì)胞瘤-2基因表達(dá)，下調(diào)內(nèi)源性線粒體凋亡，達(dá)到增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化保護(hù)作用和抑制內(nèi)源性線粒體凋亡的目的。此外，姜黃素預(yù)處理三磷酸腺苷的產(chǎn)生，抑制活性氧的積累和線粒體膜電位的下降，從而防止H/r誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，通過此方式能夠減輕氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)軟骨細(xì)胞[29]。在天然蛋白質(zhì)結(jié)合姜黃素的情況下，體外過氧化氫可以減少活性氧的生成[30]。MEHTA等[31]認(rèn)為，氧化應(yīng)激是機(jī)體活性氧和抗氧化劑之間的不平衡，而姜黃素作為一種天然化合物，能夠減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。綜上所述，氧化應(yīng)激反應(yīng)是加重KOA進(jìn)程的關(guān)鍵因素，而姜黃素能夠降低關(guān)節(jié)軟骨的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減緩KOA的發(fā)展。

5 小結(jié)與展望

KOA是我國(guó)乃至世界引起中老年人膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)障礙的重要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。而姜黃素是姜黃中主要的多酚類化合物，能夠通過多種途徑保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨及軟骨基質(zhì)，從而治療KOA。上述大量研究證明，姜黃素在軟骨細(xì)胞的增殖與凋亡中可以通過多種轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用于多個(gè)靶點(diǎn)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞、抑制軟骨細(xì)胞的凋亡與軟骨基質(zhì)的降解;作用于不同受體參與破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞抑制軟骨下骨硬化;也發(fā)現(xiàn)，姜黃素能抑制或激活不同的信號(hào)通路抑制炎性介質(zhì)的釋放，同時(shí)能夠減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)軟骨基質(zhì)。目前，姜黃素對(duì)KOA的治療還未真正投入臨床，所以對(duì)于姜黃素治療KOA要更加具體化、細(xì)節(jié)化，從機(jī)制出發(fā)探索一條安全、有效的道路，為其臨床運(yùn)用奠定基礎(chǔ)。

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收稿日期：2021-09-25;修回日期：2021-11-15