IgG4相關性硬化性膽管炎誤診為肝門膽管癌1例并文獻復習

鐘青梅，肖影群，羅達亞，周天民，章 萍，王 武，姚 迪，桂 洋，劉文麗

(南昌大學a.附屬感染病醫院病理科，南昌330002；b.基礎醫學院生物化學與分子生物學教研室，南昌330006)

IgG4相關性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)是一種特殊類型的膽管炎，目前被認為是IgG4相關性疾病(IgG4-related disease ，IgG4-RD)的膽道表現，其發病機制尚不清楚。IgG4-SC臨床表現為梗阻性黃疸，其膽道造影特征與原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis ，PSC)、胰腺癌和膽管癌相似，臨床鑒別診斷困難，常造成誤診。本文報告1例術前術中診斷為肝門部膽管癌，術后病理確診為IgG4相關性硬化性膽管炎(IgG4-SC)患者，其診治經過如下。

A：腹部CT見肝左右膽管擴張，肝門區局部膽管壁增厚，增強緩慢強化；B：MRCP表現；C：術后標本肉眼可見肝內膽管廣泛擴張，膽管壁增厚；D ：術后病理示膽管周圍纖維化，呈席紋狀，周邊密集的淋巴漿細胞浸潤(×100倍，HE染色)；E：IgG陽性細胞高表達(×200倍,免疫組織化學染色)；F：IgG4陽性細胞≥10個·HPF-1(×400倍,免疫組織化學染色)。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，男，67歲，全身皮膚黃染伴瘙癢20余天，脂肪瀉10余天于2020年7月3日入南昌大學附屬感染病醫院。患者自發病以來，精神、睡眠、飲食不佳，近一月體重減少約10 kg。查體：生命體征平穩，神志清楚，全身皮膚、鞏膜重度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，其他未見明顯異常。入院完善相關檢查：凝血酶系列試驗正常。乙肝五項正常。超敏C反應蛋白(hs-CRP)>5.0 mg·L-1,C反應蛋白(CRP)12.7 mg·L-1。常規生化檢測:谷草轉氨酶(AST)48.6 mol·L-1↑，總膽紅素 (TBil)346.40 μmol·L-1↑，直接膽紅素(DBil)214.70 μmol·L-1↑,間接膽紅素(IBil)131.70 μmol·L-1↑，白蛋白(Alb)27.5 g·L-1↓，球蛋白(Glb)36.0 g·L-1↑，堿性磷酸酶(ALP)244.2 U·L-1↑，總膽汁酸(TBA)192.40 μmol·L-1↑，膽堿脂酶(CHE)3248 mol·L-1↓，a-L巖藻糖苷酶 (AFU)70.0 U·L-1↑，前白蛋白(PA)117 mg·L-1↓，腺苷脫氨酶 (ADA)3.1 mol·L-1↓，乳酸脫氫酶(LDH)336 U·L-1↑，葡萄糖(GLU)6.50 mmol·L-1↑，甘油三脂(TG)4.67 mmol·L-1↑，載脂蛋白A1(ApoA1)0.13 g·L-1↓，載脂蛋白B(ApoB)1.75 g·L-1↑，血清鉀2.94 mmol·L-1↓，血清淀粉樣蛋白A(SAA)10.50 mg·L-1↑，總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)正常。

1.2 輔助檢查

胸部正側位片顯示心肺膈未見明顯異常。腹部彩超結果提示:1)右上腹腫塊(考慮胰頭占位，建議進一步檢查)；2)膽總管稍增寬，內見細密回聲光點聚集(膽總管內膽泥沉積可疑，膽總管癌可疑，建議進一步檢查)，肝內膽管擴張；3)膽囊壁增厚；4)脾臟輕度腫大；5)雙腎、膀胱、前列腺未見明顯異常。腹部CT結果(封四圖1A)提示：1)高位膽管梗阻，考慮肝門區膽管癌可能；2)膽囊壁水腫，膽囊結石；3)胰腺體尾部密度欠均勻伴周圍滲出，考慮胰腺炎。磁共振胰膽道造影(MRCP)結果(封四圖1B)提示：肝門膽道梗阻，截斷樣狹窄，肝內膽管擴張。

1.3 術前術中診斷

術前診斷：肝門膽管癌。2020年7月10日行左半肝切除+肝管空腸Roux-Y式吻合術+膽總管切除+膽囊切除+膽道鏡探查術。術中見肝臟淤膽腫大，呈暗綠色，膽囊壁水腫，膽總管無擴張，肝門部可觸及質硬腫塊，邊界不清楚，肝內膽管壁增厚，肝門部管腔狹窄，局部有梗阻，肝內膽管擴張明顯，胰腺質硬，胃、十二指腸、脾、結腸未見明顯異常。術中診斷：1)肝門部膽管惡性腫瘤；2)梗阻性黃疸；3)急性梗阻性膽管炎；4)慢性膽囊炎。

1.4 術后病理診斷

術后病理檢查：肉眼所見肝組織呈綠色，肝內膽管顯著擴張，肝門部膽管壁增厚，未見明顯占位性病變(封四圖1C)。顯微鏡下見膽管壁增厚，膽管上皮部分缺失，腺體結構無異型，膽管周圍呈席紋狀纖維化，大量淋巴細胞、漿細胞及少量嗜酸性粒細胞、中性粒細胞浸潤，部分呈肉芽腫樣結節(封四圖1D)。免疫組織化學染色：CD38 (大量漿細胞+),CD138 (漿細胞+),Mum-1 (漿細胞+)，CD68 (巨噬細胞+)，CK19 (膽管+),IgG4 (少數漿細胞+),IgG(多數漿細胞+)(封四圖1E—F)。病理診斷:IgG4相關性硬化性膽管炎(IgG4-SC)，建議檢測血清IgG4濃度，并密切隨訪。

1.5 術后隨訪

患者術后恢復不佳，間斷出現寒戰、高熱，積極抗感染治療3周后，病情稍穩定，患者及家屬要求出院，未能檢測血清IgG4水平。出院后，患者口服糖皮質激素(潑尼松)，初始劑量為0.6 mg·kg-1，每日清晨口服，持續一月余，黃疸逐漸恢復正常。由于腹脹、胃部不適、下肢及顏面部水腫等不良反應，患者自行停藥，2020年12月6日在當地醫院復查肝功能黃疸指標正常。

2 討論

2.1 IgG4-SC的診斷

自2001年HAMANO等[1]首次報道1型自身免疫性胰腺炎患者血清 IgG4濃度特異性升高以來，一種新的疾病類型IgG4相關性疾病被提出，并獲得業界認可。IgG4相關疾病是以血清IgG4升高、受累組織大量IgG4陽性淋巴細胞和漿細胞浸潤及纖維化為特征的一類疾病，可累及全身多個器官，包括膽道、肝、胃腸道、胰腺、淚腺、唾液腺、中樞神經系統、甲狀腺、肺、腎、前列腺、腹膜后、皮膚、乳腺、動脈、淋巴結等[2]。IgG4-SC是IgG4-RD膽道受累表現，常與自身免疫性胰腺炎有關[3-5]，臨床以梗阻性黃疸為主要癥狀，其影像學特征與原發性硬化性膽管炎(PSC)、胰腺癌和膽管癌表現相似，術前診斷存在一定困難，尤其是近端膽管IgG4-SC單獨發生時更加大了診斷難度。

查閱相關文獻[6-11]發現，將IgG4-SC常誤診為膽管癌，多數由術后病理檢查才得以確診。本例病變位于肝門部膽管，臨床表現為明顯的梗阻性黃疸癥狀，腹部彩超提示右上腹腫塊，考慮胰頭占位；膽總管增寬，肝內膽管擴張可疑膽總管癌。CT及MRCP檢查均提示膽道狹窄，膽管壁增厚，肝內膽管擴張，考慮肝門區膽管癌可能。本病例臨床表現、影像學檢查結果均與膽管癌表現一致，術前與術中診斷均為肝門膽管癌，最終由術后病理檢查確診IgG4-SC。

由于IgG4-SC與原發性硬化性膽管炎、胰腺癌和膽管癌的治療方式和預后都不同，IgG4-SC對糖皮質類固醇激素治療敏感[12]，原發性硬化性膽管炎目前尚無有效的治療藥物，肝移植是其唯一有效的治療手段[13]，而胰腺癌和膽管癌需要接受手術治療，所以臨床醫師在沒有充分依據診斷惡性膽道梗阻時，應該考慮到IgG4-SC的可能，避免患者接受不必要的手術治療。

2012年日本學者制定了IgG4-SC臨床診斷指南[14]，提出IgG4-SC的診斷需結合以下4個標準。1)膽道造影顯示肝內和(或)肝外膽管彌漫性或節段性狹窄，并伴有膽管壁增厚。2)血清IgG4濃度升高(≥135 mg·dL-1)。3)伴有自身免疫性胰腺炎，IgG4相關性淚腺炎/唾液腺炎，或IgG4相關的腹膜后纖維化等膽道之外的IgG4相關性疾病。4)組織病理學的特征性表現：①明顯的淋巴細胞和漿細胞浸潤和纖維化；②IgG4陽性漿細胞浸潤(IgG4陽性漿細胞>10個·HPF-1)；③席紋狀纖維化；④閉塞性靜脈炎。根據狹窄的區域不同，將IgG4-SC分為4型：1型，狹窄僅發生在膽總管遠端，應與慢性胰腺炎、胰腺癌、膽管癌鑒別，膽道內鏡超聲造影(IDΜS)，內鏡超聲引導下的細針穿刺(EΜS-FNA)，及膽道細胞學檢查和(或)膽道活檢有助于鑒別診斷；2型，狹窄彌漫性分布于肝內膽管和肝外膽管，應與PSC鑒別；3型，狹窄位于肝門部膽管和膽總管下段；4型，狹窄僅發生在肝門部膽管。3型和4型的膽道造影表現需要與膽管癌鑒別，本病例膽道狹窄位于肝門部膽管，屬于IgG4-SC 4型，未進行血清IgG4濃度檢測，腹部CT提示胰腺炎，但臨床未進行相關檢查以明確是否為自身免疫性胰腺炎，依據臨床表現和影像學檢查診斷為肝門膽管癌。

2.2 IgG4-SC的鑒別診斷

雖然血清IgG4升高與IgG4-SC有關，但血清IgG4升高并沒有特異性，一些PSC、胰腺癌或膽管癌患者血清IgG4水平也可升高[15-17]，而IgG4-SC的膽道造影特征與PSC、胰腺癌及膽管癌相似，單獨依據血清學或膽道造影難以作出準確判斷，所以病理學檢查將有助于鑒別診斷[18]。PSC的典型膽道造影特征為膽道局灶性或帶狀狹窄，串珠狀或樹杈狀，伴有憩室狀突起，其典型病理學表現為洋蔥皮樣膽管周圍纖維化，伴有內襯上皮變性和萎縮，可導致膽管消失，并且最終會被纖維性瘢痕替代[19]，病理特征與IgG4-SC不同。膽管癌的典型影像學表現為肝內膽管部分擴張、管周不規則增厚，管腔內占位，增強CT示膽管周邊有向心性增強的環形強化，門脈期見輕度強化的膽管壁且延遲期腫塊持續強化[20]，與IgG4-SC肝內外膽管彌漫性或局限性狹窄，管壁均勻增厚不同,當影像學特征不典型時就需要內鏡超聲引導下細針穿刺、膽道細胞學檢查或膽道活檢幫助診斷。

本病例術后病理檢查肉眼見肝組織呈綠色，肝內膽管顯著擴張，肝門部膽管壁均勻增厚，而膽管癌的管壁增厚為不規則增厚，此為與膽管癌的鑒別診斷依據之一。顯微鏡下見膽管壁增厚，膽管周圍呈席紋狀纖維化，大量淋巴細胞、漿細胞及少量嗜酸性粒細胞、中性粒細胞浸潤，部分呈肉芽腫樣結節；而PSC組織學表現為膽管周圍纖維化呈洋蔥皮樣，伴有膽管上皮變性和萎縮，導致膽管消失，最終被纖維性瘢痕替代，與IgG4-SC組織形態不同；而膽管癌可見腫瘤細胞呈不規則腺管樣浸潤性生長，膽管上皮細胞有異型，而本病例未見惡性腫瘤細胞，可與膽管癌相鑒別。本例免疫組織化學染色結果顯示膽管周圍見大量IgG陽性細胞，IgG4陽性細胞≥10個·HPF-1，最終診斷為IgG4-SC。

綜上所述，臨床醫師應重視對梗阻性黃疸的鑒別診斷，加強對IgG4-SC的認識，當影像學表現為膽道梗阻，合并不明原因的胰腺炎及膽管炎時，應考慮到IgG4-SC的可能，需常規檢測血清IgG4水平，必要時進行內鏡超聲引導下細針穿刺、膽道細胞學檢查或膽道病理活檢以明確診斷，避免誤診、漏診。