青蒿素及其衍生物在腎病領域中作用機制的研究進展

陳素枝，楊鳳文，李永章，王廣建，檀金川

青蒿素及其衍生物在腎病領域中作用機制的研究進展

陳素枝，楊鳳文，李永章，王廣建，檀金川*

河北省中醫院，河北 石家莊 050011

青蒿治療瘧疾已有1600多年的歷史，青蒿素是從黃花蒿莖葉中提取的含過氧基團的倍半萜內酯，已成為一個全新的天然抗瘧藥。青蒿素及其衍生物（雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚）因其確切的抗瘧效果走向世界，隨之越來越多的潛在藥理活性被發掘，如抗菌、殺蟲、抗炎、抗癌、免疫調節等活性。近年來隨著對青蒿素及其衍生物的研究和探索，發現其能通過調節多種信號通路、抗氧化應激以及調節激素受體和CD4＋T細胞亞群分化等途徑治療狼瘡性腎炎、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病、糖尿病腎病、膜性腎病、腎纖維化及急性腎損傷，使其成為慢性腎臟病領域極具開發潛力的藥物。

黃花蒿；青蒿素；雙氫青蒿素；青蒿琥酯；蒿甲醚；腎病

腎臟疾病主要分為急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）和慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）2類。CKD患者罹患AKI的風險增加，并且AKI反復發作加速了CKD的進展。無論病因是什么，CKD都會緩慢進展，并導致不可逆的腎單位丟失，進而發展為終末期腎臟病。全球CKD死亡風險正在迅速增加，說明當前治療方法的不足。炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙是AKI和CKD發生發展的重要病理機制[1-3]。

青蒿素是青蒿的主要及重要有效成分[4]，以青蒿為基礎改造形成的青蒿琥酯抗瘧療效提高了5倍[5]，將青蒿素催化氫化、還原得到的二氫青蒿素抗瘧效果是青蒿素的2倍[5]。青蒿素及其衍生物除了有強大的抗瘧活性外，還有抗菌、殺蟲[6]、抗炎[6]、抗腫瘤[7]、免疫調節[8]等活性。由于抗炎及免疫調節作用，其被應用于腎臟疾病領域，研究顯示其還有一定的抗氧化及激素敏化作用，使其成為CKD領域一種極具開發潛力的藥物。本文探討了青蒿素及其衍生物對腎臟疾病的治療作用及對介導炎癥、氧化應激及免疫調節等分子機制的干預作用。

1 狼瘡性腎炎

1.1 調節Krüppel樣因子15/核因子-κB（Krüppel like factor 15/nuclear factor-κB，KLF15/NF-κB）信號途徑，減輕炎癥反應

狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡最常見、最嚴重的并發癥之一。在過去的幾十年中，抗瘧藥尤其是羥氯喹，已成為系統性紅斑狼瘡治療的關鍵部分。2020年改善全球腎臟病預后組織明確建議狼瘡性腎炎患者使用抗瘧藥物治療[9]。青蒿素作為同等或效果更突出的抗瘧藥在狼瘡性腎炎的應用被重視。研究顯示羥氯喹16.6 mg/kg聯合青蒿素5.55 mg/kg、羥氯喹33.3 mg/kg及潑尼松10 mg/kg對狼瘡性腎炎小鼠有相似的免疫抑制作用，均能顯著降低抗雙鏈DNA、抗核抗體和免疫球蛋白G的水平，機制在于增加足細胞分化關鍵調節劑KLF15的表達，抑制下游NF-κB的活性，降低血清炎癥因子γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF?α）和轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的水平來逆轉炎癥反應[10]。相似的研究發現青蒿素150 mg/kg可以降低狼瘡性腎炎小鼠腎組織NF-κB p65蛋白和mRNA的表達，降低血清TNF-α和白細胞介素（interleukin，IL）-6水平，效果較潑尼松6.45 mg/kg更有優勢[11]，見圖1。

ASC-凋亡相關斑點樣蛋白 NLRP3-NOD樣受體蛋白3 Caspase-1-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 IκBα-NF-κB抑制蛋白α LPS-脂多糖 TLR4-Toll樣受體4 MyD88-骨髓樣分化因子88 CXCL1-CXC類趨化因子1 MCP-1-單核細胞趨化蛋白-1 MIP-2-巨噬細胞炎性蛋白2

1.2 調節糖皮質激素受體（glucocorticoid receptors，GR）α/β，提高激素敏感性

同樣的研究顯示，青蒿素聯合低劑量（3.225 mg/kg）糖皮質激素治療狼瘡性腎炎小鼠效果優于常規劑量（6.45 mg/kg）糖皮質激素，提示青蒿素可能對糖皮質激素治療具有敏化作用[12]。糖皮質激素作用于機體的敏感性取決于外周血單個核細胞中GRα和GRβ的比值[13]，GRβ是經典的GRα顯性負抑制劑，GRα/GRβ值上升提示糖皮質激素治療敏感性好，GRα/GRβ值下降則提示糖皮質激素耐藥。這2種受體在腎組織中有共同的組蛋白乙酰轉移酶腺病毒E1A相關的300 000蛋白/環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（adenoviral E1A binding protein of 300 000/ CREB binding protein，p300/CBP）結合位點，這是腎組織中的一種轉錄共激活蛋白，在基因結構中占主導地位[14]，糖皮質激素受體可借助轉錄共激活因子p300/CBP增強自身活性，進而增強激素的有效性。研究顯示青蒿素可以提高狼瘡性腎炎小鼠轉錄共激活因子p300/CBP蛋白和mRNA的表達，降低mRNA的表達，調節GRα/GRβ值，可能是其增加糖皮質激素敏感性的作用機制[12]，見圖2。

2 免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病

2.1 介導外泌體釋放抑制NF-κB/NLRP3信號通路，減輕免疫炎癥（圖1）

IgA腎病是一種自身免疫性疾病，由IgA免疫復合物沉積介導免疫炎癥，伴系膜細胞增殖的一種病理類型。NLRP3炎性小體（一種多蛋白復合物）被認為是炎癥反應的關鍵因子[15]，NF-κB是免疫炎性疾病中NLRP3炎性小體活化的關鍵誘導劑[16]，IgA腎病中由NF-κB激活誘導的免疫炎癥是IgA腎病進展的關鍵因素。實驗研究顯示，青蒿素聯合羥氯喹可明顯增強IgA腎病大鼠腎小管上皮細胞外泌體的分泌，經由腎小球系膜細胞吸收后抑制NF-κB信號和NLRP3炎性小體的活性，進而抑制NLRP3炎性小體相關蛋白IκBα、p-p65、NLRP3、ASC、IL-1β和Caspase-1的表達，最終達到抑制炎癥的目的。該研究闡釋了羥氯喹治療IgA腎病作用機制是介導外泌體釋放以抑制NF-κB/NLRP3信號通路的激活來減輕腎臟病理損傷[17]。

2.2 調節CD4+ T細胞亞群分化，抑制免疫反應

IgA腎病中IgA抗體由活化的B細胞產生，活化的B細胞由T細胞調節[18]。外周血和免疫器官中活化的T細胞越多，B淋巴細胞產生的IgA就越多。既往研究顯示青蒿素衍生物有抑制MRL/lpr小鼠B細胞活化和增殖及抗體的分泌，對易患狼瘡的MRL/lpr小鼠具有治療作用[19]。這些研究表明，青蒿素具有調節IgA腎病中T細胞介導的免疫性疾病的潛在治療作用。相關研究也證實了AH治療可以逆轉IgA大鼠增大的脾、腎和胸腺，提示其可能具有抑制IgA大鼠免疫反應藥理活性[20]。

輔助性T細胞（T helper，Th）細胞分化是正在進行免疫反應的標志，其通過協調B細胞的效應子功能起作用[20]。Th細胞亞群Th1、Th2、Th17和調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）細胞分別產生IFN-γ、IL-4、IL-17和叉頭蛋白p3（forkhead box protein 3，Foxp3）。Th1和Th2亞群對誘導B細胞增殖和促進各種免疫球蛋白的分泌具有直接或間接作用[21]。Th1細胞主要分泌IFN-γ、IL-2等，參與細胞免疫并介導細胞毒T細胞和巨噬細胞的活化。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5等，促進B細胞活化并產生抗體，介導體液免疫反應。Treg細胞通過阻礙T細胞的活化和增殖來維持免疫平衡，Foxp3是一種轉錄因子，被認為是Treg細胞的最特異標志物[22]。分泌IL-17的Th17細胞是組織炎癥的有效誘導劑[23]。進一步的研究顯示，青蒿素可降低IgA腎病中Th2和Th17細胞的比例，抑制IL-4和IL-17的分泌；并可促進Th1和Treg細胞亞群的分化，改善了IFN-γ和Foxp3的分泌不足[20]。該研究表明青蒿素通過調節CD4+T細胞亞群的分化對IgA腎病大鼠具有免疫抑制作用（圖3）。

圖3 青蒿素通過調節CD4+T細胞亞群分化抑制免疫反應

3 糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病的最嚴重并發癥，是糖尿病患者死亡的主要原因。既往關于青蒿素治療糖尿病的研究表明，青蒿素可以改變產生胰高血糖素的α樣細胞的表觀遺傳程序，將產生胰高血糖素的α樣細胞轉化為產生胰島素的β樣細胞，以誘導其生化功能的改變[24]。通過RNA測序技術檢測青蒿素干預糖尿病腎病大鼠后基因表達差異的情況，發現存在69個差異性表達的基因，這些基因可能是青蒿素治療糖尿病腎病潛在的靶標[25]。這些研究證實了青蒿素對糖尿病腎病的腎臟保護作用。

3.1 激活核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2-related actor 2，Nrf2）信號通路，減輕氧化應激損傷

氧化應激是糖尿病出現并發癥的重要機制之一，其中活性氧（reactive oxygen species，ROS）在其發生發展中起重要作用。糖尿病時腎臟容易受到氧化應激的攻擊，導致腎組織細胞損傷和信號通路異常，從而促進糖尿病腎病的發展[26]。體內過多的ROS會侵蝕生物膜中的不飽和脂肪酸，從而導致脂質過氧化和脂質過氧化物的形成，如丙二醛（malondialdehyde，MDA）。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是體內重要的抗氧化酶，可以清除超氧陰離子自由基，保護細胞免受氧化應激損傷。谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）可以去除細胞中有害的過氧化物代謝產物，并阻斷脂質過氧化的連鎖反應。研究顯示，青蒿素可以降低高糖誘導的MDA增多，并提高T-SOD和GSH-Px活性，表明青蒿素可以通過增加血清的抗氧化能力來保護糖尿病腎病大鼠的腎臟[27]。

高糖誘導的ROS增多作為啟動因子介導TGF-β1的激活，TGF-β1通過自分泌和旁分泌途徑促進細胞外基質（extracellular matrix，ECM）合成，抑制ECM的降解，參與ECM堆積。Nrf2作為防御人體氧化應激的重要轉錄因子，在身體受到ROS攻擊時Nrf2被激活，進而啟動下游抗氧化基因血紅素加氧酶1（heme oxygenase，HO-1）、醌氧化還原酶-1（NADPH quinine oxidoreductase-1，NQO-1）、谷氨酰半胱氨酸合酶（γ-glutamylcysteine synthethase，γ-GCS）的表達，并發揮抗氧化活性。進一步的實驗研究表明，糖尿病腎病通過抑制腎組織中TGF-β1蛋白的表達，以及激活Nrf2信號通路，并啟動抗氧化蛋白HO-1和NQO-1的轉錄和表達，來減輕糖尿病腎病大鼠早期的腎臟氧化應激損傷，從而對糖尿病腎病腎臟產生保護作用[27]，見圖4。

3.2 增加線粒體丙酮酸載體（mitochondrial pyruvate carrier，MPC）含量，調節線粒體功能

線粒體ROS的過量生產會加劇線粒體功能障礙。丙酮酸作為糖酵解的終產物，位于糖酵解與三羧酸循環的交點，其向線粒體基質中的轉運會影響碳水化合物、脂肪酸和氨基酸的代謝。MPC是線粒體內膜載體，介導丙酮酸胞質進入線粒體的轉運。它的缺乏會導致線粒體丙酮酸的攝取和利用不良，從而導致發育缺陷和各種疾病，如乳酸性酸中毒等[28]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferatoractivated receptorγcoactivator-1α，PGC-1α）是ROS代謝的廣泛而強大的調節劑，PGC-1α與線粒體功能和氧化還原失衡密切相關。是PGC-1α的新型靶基因，PGC-1α的過表達刺激MPC1的轉錄，而PGC-1α的缺失則抑制MPC的表達[29]。研究顯示，蒿甲醚可增加腎皮質PGC-1α表達和線粒體MPC含量，增強線粒體基質中丙酮酸的氧化，進而增強腎臟呼吸交換率并調節腎臟中的線粒體功能和氧化還原狀態來改善糖尿病腎病小鼠腎臟的損傷[30]，見圖4。

3.3 抑制TLR4/NF-κB/NLRP3炎性體途徑，減輕腎小球系膜細胞損傷

糖尿病腎病的病理特征是腎小球ECM積聚，腎小球基底膜增厚，腎小球膜肥大和腎小球硬化[31]。氧化應激和慢性低度炎癥參與了DN發生和病理的形成[32-33]。體外研究顯示，青蒿琥酯抑制了高糖誘導的大鼠系膜HBZY-1細胞的增殖，并抑制了高唐誘導的炎性細胞因子的產生和ECM的沉積。進一步研究發現，青蒿琥酯降低了高糖誘導的TLR4、MyD88、NF-κB p-p65和NLRP3的表達水平，以及抑制高糖誘導的ROS和MDA升高，且改善高糖對SOD的抑制作用[34]。提示青蒿琥酯通過抑制炎癥反應、氧化應激和ECM沉積，對高糖誘導的HBZY-1細胞具有保護作用。表明TLR4/NF-κB/NLRP3炎性體途徑參與了青蒿琥酯的保護作用，青蒿琥酯通過抑制TLR4/NF-κB/NLRP3炎性體途徑，減弱了高糖誘導的細胞增殖、炎性細胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）的產生、氧化應激和ECM積聚（圖1）。相似的研究顯示，青蒿琥酯劑量相關地抑制高糖環境下腎小管上皮NRK-52E細胞TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-18的高表達及合成，從而發揮其抗炎作用[35-36]。

圖4 青蒿素通過激活Nrf2信號通路減少氧化應激損傷并增加MPC含量調節線粒體功能

4 膜性腎病

膜性腎病的病理特征在于腎小球基底膜免疫復合物及補體成分C3、C5b-9沉積，C5b-9引起的足細胞損傷是膜性腎病發生發展的關鍵[37]。腎纖維化是幾乎所有慢性腎臟疾病的最終共同途徑，同樣在膜性腎病的晚期由過量的ECM積聚引起腎纖維化[38]。青蒿素類似物SM934是一種具有免疫調節活性的新型水溶性青蒿素衍生物，對膜性腎病大鼠模型具有可觀的治療效果，并有很強大的抗腎纖維化潛力[39]。大鼠被動性Heymann腎炎（passive Heymann nephritis，PHN）是人類膜性腎病最常用的動物模型。體內研究顯示，SM934可以減緩PHN大鼠腎小球腎炎和腎纖維化的進展，表現為蛋白尿和循環抗體水平的降低，以及免疫復合物沉積的減少，足細胞損傷逆轉和腎小管間質纖維化減弱[39]。

在膜性腎病進展過程中受損的腎小管上皮細胞分泌促纖維化細胞因子，尤其是TGF-β1，形成局部纖維化微環境，促進肌成纖維細胞活化以分泌ECM。其中，經歷上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的腎小管上皮細胞是肌成纖維細胞的重要來源[40]。膜性腎病發生過程中補體系統被激活，既往研究證實C3裂解產生的過敏毒素C3a可以有效誘導人腎小管上皮細胞中的EMT[41]。SM934處理在體外阻斷了C3a誘導的人腎HK-2細胞EMT，有效地減弱了腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞的轉化及ECM的產生，表現出與C3a受體拮抗劑相似的抑制效果[39]。

TGF-β1/Smad信號傳導途徑是腎纖維化中最重要的促纖維化途徑之一[42]。在腎纖維化過程中，Smad 2和Smad 3蛋白被活化的TGF-β受體磷酸化，抑制Smad 7蛋白降解。SM934干預有效地抑制了TGF-β1的表達及Smad 2/3磷酸化，并顯著增加腎組織Smad 7的表達[39]，提示SM934可能對TGF-β1/ Smad信號通路有干預作用，SM934可能通過下調TGF-β1/Smad信號傳導途徑減輕PHN大鼠的腎臟損傷及腎小管間質纖維化。抑制TGF-β1/Smad信號途徑，逆轉足細胞損傷和腎小管間質纖維化見圖5。

圖5 SM934通過抑制TGF-β1/Smad信號通路逆轉足細胞損傷和腎小管間質纖維化

5 腎纖維化

解決不可逆性腎纖維化臨床問題的當前方法是預防纖維化的進展，包括預防腎小管細胞損傷，減少潛在的有害炎癥反應以及直接引起纖維化的靶向機制。腎纖維化的典型特征是由于腎臟ECM動態不平衡而導致的ECM蛋白（包括膠原蛋白和纖連蛋白）過度沉積。腎成纖維細胞的異常增殖及其向肌成纖維細胞的分化是進行性腎纖維化的標志。因此，抑制成纖維細胞增殖和分化可以延遲腎纖維化的進展。體內研究證實雙氫青蒿素可以有效抑制單側輸尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）誘發的小鼠腎纖維化，并減輕UUO誘導的腎組織中成纖維細胞的增殖和分化[43]。雙氫青蒿素對腎纖維化的抑制作用與ECM組分合成的減少直接相關，表現為抑制I型膠原、III型膠原和纖連蛋白的形成[43]。

5.1 抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路，減少成纖維細胞的增殖和分化

TGF-β1是成纖維細胞的引誘劑，刺激成纖維細胞合成成纖維細胞因子，是最有效的纖維化因子，介導成纖維細胞的增殖和活化[44]。P13K/Akt途徑在纖維化過程中起重要作用，通過調節上下游因子，促進成纖維細胞增殖及分化為肌成纖維細胞[45]。體外研究證實，雙氫青蒿素顯著減弱了TGF-β1誘導的人原代腎成纖維細胞增殖和成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，并抑制了PI3K和Akt的磷酸化[43]。該研究提示，雙氫青蒿素可能通過抑制PI3K/Akt途徑減少成纖維細胞的增殖和分化來緩解腎纖維化。

5.2 下調NF-κB/NLRP3信號途徑，減輕腎小管間質炎癥和纖維化

炎性小體是在細胞感染或壓力下激活的分子平臺，可觸發促炎性細胞因子（如IL-1β、IL-18）成熟，從而參與先天免疫防御。NLRP3炎性小體是先天免疫系統的重要組成部分，對腎臟炎癥和纖維化的發病起重要作用。炎性細胞因子的產生導致腎臟中巨噬細胞的遷移和浸潤，從而促進腎小管間質纖維化的發展[46]。NLRP3與銜接蛋白ASC相互作用以激活炎性小體中的Caspase-1，活化的Caspase-1再促進炎性小體中IL-1β和IL-18的成熟和分泌[47]，進而引發炎癥（圖1）。

腎次全切除術大鼠模型是腎臟炎癥和纖維化的經典模型。研究顯示，腎次全切除術大鼠腎臟中NLRP3和ASC蛋白表達以及Caspase-1、IL-1β和IL-18表達增多，提示NLRP3炎性小體被激活。青蒿素干預后可以抑制NLRP3和ASC的共定位及炎癥因子Caspase-1、IL-1β和IL-18的增多，對NLRP3炎性小體有顯著抑制作用[48]。血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）誘導的HK-2細胞損傷用于體外腎纖維化模型研究。體外研究表明，青蒿素同樣可以抑制Ang II誘導的HK-2細胞NLRP3炎性小體的激活[47]。

NF-κB信號傳導途徑可以刺激下游促炎途徑，是誘導和上調NLRP3合成的關鍵轉錄因子[16]。p65和IκBα蛋白水平常被作為腎臟中NF-κB活化的標志物。進一步研究顯示，青蒿素在體內和體外減弱了腎纖維化模型中NF-κB信號通路，表現為顯著抑制p65的核易位并增加IκBα的細胞質表達。使用NF-κB阻斷劑BAY11-7082全特異性地阻止NF-κB DNA結合來阻斷NF-κB通路后，BAY11-7082顯著降低了NLRP3表達和下游細胞因子生成[47]。這些研究結果表明青蒿素治療的抗炎作用是由NF-κB信號通路介導的，提示青蒿素通過NF-κB/NLRP3途徑發揮其抗腎小管間質炎癥活性，從而阻止了腎纖維化的進展。

6 AKI

AKI是由缺血再灌注、腎毒性藥物和膿毒癥等多種損傷引起的破壞性疾病。病理上除了有腎小管上皮細胞和血管損傷，還常伴隨過度炎癥反應激活和氧化應激激增等[49]。膿毒癥是重癥患者最常見的AKI的病因（40%～50%），與膿毒癥相關的AKI的死亡率高達70%[50]。在LPS誘導的敗血癥性小鼠AKI模型中，雙氫青蒿素明顯減輕了小鼠腎臟病理損傷和腎小管細胞凋亡，并且相關促炎細胞因子IL-1β、IL-5、IL-6、IL-17A、IFN-γ、TNF-α、CXCL1、MCP-1和MIP-2也被顯著下調，提示雙氫青蒿素抑制了LPS誘導的AKI小鼠炎癥反應[51]。NF-κB信號通路與促炎細胞因子的異常釋放密切相關[52]。NF-κB信號通路通過控制包括IL-1、IL-2、IL-6、MCP-1、TNF-α、黏附分子和其他促炎癥反應介質在內的多個基因的表達，在炎癥和免疫反應中起關鍵作用[53]。LPS誘導的AKI小鼠腎組織p-p65核定位增多，雙氫青蒿素處理顯著阻斷了LPS誘導的p-p65核易位[51]，表明雙氫青蒿素對NF-κB信號通路的激活有抑制作用（圖1）。

另外，LPS注射使小鼠腎臟組織脂質過氧化產物MDA及氧化應激毒性產物一氧化氮產生增多，而抗氧化因子GSH、過氧化氫酶和SOD活性降低，表明LPS誘導了小鼠體內氧化應激。雙氫青蒿素干預后改善了上述氧化指數，恢復氧化與抗氧化因子之間的平衡，提示其改善了LPS誘導的小鼠的氧化應激反應[53]。上述實驗提示雙氫青蒿素可能通過抑制NF-κB介導的炎癥和抑制氧化應激來預防LPS誘導的AKI（圖4）。

7 結語與展望

近年來，通過對青蒿素及其衍生物藥理作用的深入研究，發現它們具有廣泛的藥理作用，包括抗炎、免疫調節等，這些藥理作用使得其在腎病領域有較好的應用價值[54]。盡管實驗已經證實青蒿素可以用于治療狼瘡性腎炎、IgA腎病、膜性腎病、糖尿病腎病以及抑制腎纖維化等，并揭示了其部分作用機制，但目前還沒有青蒿素或其衍生物作為輔助藥物應用于臨床的研究。并且其抗炎或免疫調節等效應缺乏特異性，直接參與炎癥反應的分子途徑的治療方法也調節另外的過程，如纖維化等，使得難以辨別哪個保護途徑在體內占主導。藥物靶點之間是否存在內在聯系，是否存在一種分子機制能高度概括其抗炎或免疫調節的作用機制，仍需進一步深入研究。

盡管青蒿已經研究開發出了如此多的適用疾病，但與古代醫籍所寫明的療效相比仍有一些適應證待證實，如用于治療痢疾、痔瘡、結核等。中醫是實踐所證實的醫學，古代醫籍所記載的無論哪種中藥的功效以及其炮制技術、煎服方式，都值得去研究以充分揭示其臨床應用價值。另外，中藥走向世界依靠其生物學效應明確的單體成分，但是中藥各成分之間的協同作用往往強于單體成分，中藥的這種價值往往被忽略。中藥發揮作用的物質基礎應該是多種活性成分合理、有機的組合、疊加，通過多種不同途徑作用于機體內與疾病相關的多個不同的靶點，從而發揮對機體的整體調控作用。

青蒿素的成功說明中藥現代化和中醫標準化是中醫藥國際化的先行之道，在中藥走向國際化的同時應保留中醫特色，中醫的本真是辨證論治，個體化治療和臨證處方是中醫的特色和優勢。中藥發揮療效具有整體性、多靶點和多成分協同作用的特點，應全面關注中藥的藥效物質基礎研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of artemisinin and its derivatives in field of nephropathy

CHEN Su-zhi, YANG Feng-wen, LI Yong-zhang, WANG Guang-jian, TAN Jin-chuan

Hebei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shijiazhuang 050011, China

Qinghao () has a history of treating malaria for more than 1600 years. Artemisinin is a peroxy group-containing sesquiterpene lactone extracted from the stems and leaves of, and has become a new natural antimalarial drug. Artemisinin and its derivatives (dihydroartemisinin, artesunate, artemether) have gone to the world because of their exact antimalarial effects, and then more and more potential pharmacological activities have been discovered, such as antibacterial, insecticidal, anti-inflammatory, anti-cancer, immunomodulatory and other pharmacological activities. In recent years, with the research and exploration of artemisinin and its derivatives, it has been found that artemisinin can treat lupus nephritis, IgA nephropathy, diabetic nephropathy, membranous nephropathy, renal fibrosis and acute kidney injury by regulating multiple signaling pathway, antioxidant stress, hormone receptor and CD4+T cell subsets differentiation, which make them become the drugs with great potential in the field of chronic kidney diseases.

Linn.; artemisinin; dihydroartemisinin; artesunate; artemether; nephropathy

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)07 - 2164 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.07.027

2021-09-22

河北省自然科學基金青年項目（H2020423049）；河北省中醫藥管理局科研計劃項目（2021008）

陳素枝（1989—），女，主治醫師，博士，主要從事中西醫治療慢性腎臟病的研究。E-mail: 781506436@qq.com

檀金川（1964—），主任醫師，博士，主要從事中西醫治療慢性腎臟病的研究。E-mail: 781506436@qq.com

[責任編輯 崔艷麗]