含麻醉或精神藥品復(fù)方制劑濫用現(xiàn)狀分析*

郝卓璐，陳新羽，于丹丹，王佳域，唐少文

（1.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166；2.江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，江蘇 南京 210002；3.江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評中心，江蘇 南京 210002）

麻醉、精神藥品作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其麻痹（鎮(zhèn)痛）、興奮或抑制（鎮(zhèn)靜），在臨床治療中不可或缺，但易出現(xiàn)癮癖，破壞生理和心理健康，誘發(fā)刑事案件，嚴(yán)重危害社會公共健康[1]。目前全球麻醉、精神藥品的濫用形勢仍十分嚴(yán)峻[2]。含麻醉或精神藥品復(fù)方制劑（以下簡稱“含麻精藥品復(fù)方制劑”）是一類被臨床廣泛應(yīng)用的含有特殊管理成分的藥品。由于其規(guī)格內(nèi)含有麻醉或精神藥品，因此可能被濫用。而既往研究大多集中在麻醉、精神藥品單一制劑的濫用及危害，對于含麻精藥品復(fù)方制劑的研究相對較少。基于此，本研究旨在對含麻精藥品復(fù)方制劑的潛在危害、濫用現(xiàn)狀及原因、監(jiān)管現(xiàn)狀及改進(jìn)策略進(jìn)行分析和探討，以便有關(guān)部門完善相關(guān)法規(guī)，制訂臨床應(yīng)用指南，構(gòu)建并完善處方用藥風(fēng)險(xiǎn)管理體系，以保障公眾用藥安全。

1 含麻精藥品復(fù)方制劑的基本概況與潛在危害

1.1 含麻精藥品復(fù)方制劑的主要用途及常見種類

含麻精藥品復(fù)方制劑由麻精藥品和其他類別的藥品混合而成，亦屬于特殊藥品中的一類[3]，包括含麻黃堿（或偽麻黃堿）復(fù)方制劑、復(fù)方可待因口服溶液、復(fù)方甘草口服溶液和復(fù)方地芬諾酯片[4]，一般有片劑、膠囊劑、糖漿劑、緩釋制劑、口服溶液劑、顆粒劑、滴鼻劑等十余種不同劑型，用于緩解感冒、咳嗽、疼痛等常見臨床癥狀[5]。

含麻黃堿和可待因的復(fù)方制劑最為常見[5-6]，表1 列舉了幾種常見的含麻精藥品復(fù)方制劑的基本信息。該藥是人們?nèi)粘１貍渌幬镏唬掖蠖酁榉翘幏剿帲勺孕匈徺I和使用。非處方藥物既有明確優(yōu)勢，也有潛在風(fēng)險(xiǎn)[7]，目前本研究已梳理并篩選含麻精藥品復(fù)方制劑270 余種，藥品復(fù)雜，種類繁多，其在市場上流通范圍廣，因此對含麻精藥品復(fù)方制劑的管控存在較多困難。

表1 常見含麻精藥品復(fù)方制劑的基本信息

1.2 含麻精藥品復(fù)方制劑的潛在危害

1.2.1 藥物依賴性

與單方制劑相比，含麻精藥品復(fù)方制劑內(nèi)所含的麻精藥品劑量并不低。如磷酸可待因片，成人一日常用劑量為30～90 mg，其復(fù)方制劑100 ml復(fù)方磷酸可待因糖漿中含磷酸可待因0.2 g，成人一日常用劑量為15～30 ml，且為糖漿劑，更易被機(jī)體吸收。從藥物劑型、規(guī)格和獲得性考慮，含麻精藥品復(fù)方制劑也可能產(chǎn)生藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)。

王曉麗等[8]研究報(bào)道，一名23 歲男性患者曾因好奇心理服用150 ml 的復(fù)方磷酸可待因糖漿1～10 瓶/d，停用后出現(xiàn)多汗、失眠、煩躁等不適感，再次服用后不適感迅速消失。長期濫用藥物可導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)元敏感化和適應(yīng)性改變，產(chǎn)生依賴性[9]，一旦停止用藥或使用藥物作用的受體拮抗劑，將發(fā)生一系列生理功能紊亂反應(yīng)。

1.2.2 藥物副作用及不良反應(yīng)

國外報(bào)道了大量因?yàn)E用含麻黃堿等感冒藥或止咳藥引起的嚴(yán)重副反應(yīng)，甚至出現(xiàn)兒童意外致死的案例[10-11]。含麻黃堿復(fù)方制劑過量應(yīng)用可致心跳加快、血壓升高、頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)[12]。止咳類藥物（如復(fù)方可待因制劑）顯著的副作用包括便秘、嗜睡、呼吸抑制等[13]。Palmer RB 等[14]研究表明，誤食或?yàn)E用復(fù)方苯海拉明類感冒藥可產(chǎn)生心動(dòng)過速、致幻、睡眠障礙、躁動(dòng)等不良反應(yīng)。Memarian A 等[15]研究表明，濫用復(fù)方曲馬多可能導(dǎo)致血清素綜合征和癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)升高。

1.2.3 藥物之間的相互作用

不同藥物聯(lián)合應(yīng)用可能降低藥物療效，甚至引發(fā)中毒反應(yīng)。含麻黃堿復(fù)方制劑與氨茶堿、異丙腎上腺素共同使用時(shí)，可增強(qiáng)藥物毒性，引起失眠、頭痛、心悸等不良反應(yīng)[16]。另外，藥物不同組方之間的相互作用也可能存在潛在危害。復(fù)方制劑包含原料藥和輔料藥[17]，其輔料藥也可能帶來副作用。對乙酰氨基酚是含麻精復(fù)方制劑中常見的輔料藥之一，對乙酰氨基酚長久使用可引起藥物性肝損傷及肝衰竭[18]。除上述潛在危害外，含麻精藥品復(fù)方制劑的濫用對人的心理行為影響極大，損害大腦神經(jīng)細(xì)胞，誘發(fā)打架、斗毆等暴力事件，以及自殘、自殺等現(xiàn)象[19]。有研究表示[20]，鎮(zhèn)靜劑是藥物中毒自殺人群最常選擇的藥物之一，嚴(yán)重影響人們的身心健康。若停藥后戒斷癥狀無法得到緩解，易迫使患者為獲取該藥物而走上犯罪道路，危害社會安全。

2 含麻精藥品復(fù)方制劑的濫用現(xiàn)狀與原因探究

2.1 使用情況

含麻精藥品復(fù)方制劑在臨床治療上意義重大，對于咳嗽、疼痛等常見病癥，該藥療效良好，應(yīng)用廣泛。考慮到麻醉或精神藥品屬于我國嚴(yán)格管控的特殊藥品，部分含麻精藥品復(fù)方制劑，如含可待因復(fù)方制劑、復(fù)方甘草片、復(fù)方地芬諾酯片均屬于處方藥物，患者需在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理使用。而對于非處方藥物，如泰諾感冒藥，屬于含麻黃堿（偽麻黃堿）復(fù)方制劑，管理相對松懈，患者易獲得，因而會增加藥物濫用的機(jī)會。

2.2 濫用現(xiàn)象

2017 年美國調(diào)查結(jié)果顯示[21]，4 萬7 千余人出現(xiàn)阿片類藥物（包括含曲馬多、可待因、嗎啡復(fù)方制劑）濫用，少數(shù)種族聚集地更為嚴(yán)重。含阿司匹林、苯海拉明、可待因等復(fù)方制劑是藥物濫用的主要來源[22]。Miuli A 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，含可待因止咳糖漿濫用人群并不局限于說唱歌手、運(yùn)動(dòng)員、非裔美國青少年，其濫用人數(shù)仍在不斷增加。Leos-Toro C 等[24]對加拿大7～12 歲青少年的調(diào)查顯示，近1/4（23%）的受訪人口存在濫用藥物的情況，非處方的止咳糖漿和感冒藥濫用最多，其中女生濫用人數(shù)多于男生，且各地區(qū)差異明顯。

1、偏遠(yuǎn)山區(qū)的水利工程難度很大，受限于地形、地質(zhì)、水文等因素，而且河流湖泊眾多，交通不變等眾多地區(qū)因素，因此在施工過程中常常要關(guān)閉水流，借助自然資源。另外，這些地區(qū)的氣候變換會比較大，對水利工程項(xiàng)目的建設(shè)也會產(chǎn)生很大的影響。

我國國家藥物濫用監(jiān)測年度報(bào)告（2016 年）顯示[25]，在醫(yī)療藥品濫用中排名前五的藥物依次是美沙酮、嗎啡、地西泮、曲馬多和復(fù)方地芬諾酯。除地西泮，其余4 種均包括含麻精藥品復(fù)方制劑，且濫用數(shù)量呈逐年增加趨勢[26]。林潔瑩等[27]研究發(fā)現(xiàn)，44.7%含罌粟的藥物中含有麻黃堿或偽麻黃堿，濫用風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)較高。

王佳域等[28]對強(qiáng)制隔離戒毒所內(nèi)曲馬多復(fù)方制劑濫用人群進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示該人群的平均藥物濫用年限為8.16 年，因該藥易獲得而產(chǎn)生濫用的人群占25.56%，主要來源為零售藥店（69.06%）。劉斌等[29]對2 025 例吸毒人員的濫用行為進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非列管藥物中聯(lián)邦止咳露（18.44%）和復(fù)方地芬諾酯（6.62%）使用較多，主要獲取來源是藥店。黃元等[30]對山東省吸毒成癮者的濫用情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，復(fù)方地芬諾酯的濫用率（1.2%）排在前三位。陳步卿[31]研究發(fā)現(xiàn)，仍有部分藥店和醫(yī)療機(jī)構(gòu)對復(fù)方可待因口服液體制劑進(jìn)行非法售賣。姚曉欣等[32]對廣州在讀大學(xué)生的新型毒品濫用調(diào)查發(fā)現(xiàn)，復(fù)方可待因制劑是新型毒品濫用率中最高的兩種毒品之一。

目前，國內(nèi)外含麻精藥品復(fù)方制劑的濫用形勢仍然嚴(yán)峻。我國關(guān)于含麻精藥品復(fù)方制劑濫用的研究仍缺少大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù)，上述調(diào)查綜合發(fā)現(xiàn)，復(fù)方曲馬多制劑和復(fù)方地芬諾酯的濫用現(xiàn)象在吸毒人群中表現(xiàn)得更為明顯和強(qiáng)烈[28-30]，而復(fù)方可待因制劑在普通人群中也存在藥物濫用現(xiàn)象[31-33]，用于醫(yī)療途徑的含麻精藥品復(fù)方制劑也可能引起依賴性，濫用現(xiàn)狀不容樂觀。

2.3 濫用含麻精藥品復(fù)方制劑的可能原因

2.3.1 管理方式存在漏洞

目前，我國對含麻精藥品復(fù)方制劑的管理缺乏明確的法律法規(guī)，只有關(guān)于含麻醉藥品復(fù)方制劑的通知，且精神藥品復(fù)方制劑的相關(guān)文件尚未出臺。相關(guān)報(bào)道稱[34]，江蘇出現(xiàn)首例感冒藥制毒案，犯罪分子用“新康泰克”提煉冰毒95 g。除新康泰克外，泰諾、日夜百服寧、白加黑及天一止咳糖漿等多種藥物含有麻黃堿（偽麻黃堿），大多為非處方藥，針對上述藥物沒有明確的法律法規(guī)，管理相對松懈，易被非法分子利用而私自提取麻黃堿等麻精藥品成分制造毒品。

2.3.2 宣傳程度不到位

我國對禁毒宣傳力度較大，但對于易制毒、可使人成癮的含麻精藥品成分的復(fù)方制劑卻缺少宣傳。目前，國家宣傳含麻精藥物復(fù)方制劑的舉措大多數(shù)采取傳統(tǒng)方式，即由部門網(wǎng)站發(fā)布公告并逐級下達(dá)落實(shí)，在網(wǎng)絡(luò)發(fā)達(dá)的新時(shí)代，并未充分運(yùn)用微信、微博等新媒體平臺對含麻精藥物復(fù)方制劑性質(zhì)和危害進(jìn)行宣傳[31]，且宣傳對象的范圍較窄。

2.3.3 認(rèn)知水平較低

2.3.4 社會心理因素

研究發(fā)現(xiàn)[28，37]，在非醫(yī)療途徑用藥的成癮人群中主要因好奇心理、同伴影響、環(huán)境迫使而接觸復(fù)方可待因制劑，大多發(fā)生在初高中階段，且成癮后難以戒除。此外，含麻精藥品復(fù)方制劑中有許多鎮(zhèn)靜催眠類藥物，人們?yōu)榫徑馑邏毫?、減輕精神緊張程度，會使用鎮(zhèn)靜催眠的藥物加以改善。社會心理壓力較大的人群更易使用此類藥物，李雪漢等[38]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，喪偶的老年人群極易產(chǎn)生失眠、焦慮等癥狀，對該藥的需求相對增加。婚姻不完整、沖突性家庭、人格發(fā)展缺陷的人群更有可能對此類藥物產(chǎn)生濫用。

除此之外，缺乏規(guī)范的指導(dǎo)和用藥原則[5]、精神依賴性[39]、醫(yī)源性因素[8]、個(gè)人體質(zhì)缺陷[39]、休閑娛樂環(huán)境的影響[19]等亦是產(chǎn)生此類藥物濫用的直接原因。因此，減少含麻精藥品復(fù)方制劑濫用刻不容緩。

3 含麻精藥品復(fù)方制劑的監(jiān)管政策與對策建議

3.1 管理含麻精神藥品復(fù)方制劑的政策依據(jù)

近年來，為進(jìn)一步加強(qiáng)對含麻精藥品復(fù)方制劑的監(jiān)督和管理，從根源抵制此類藥物濫用，國家食品藥品監(jiān)督管理局和公安部等部門先后發(fā)布了一系列通知，加大從藥物生產(chǎn)、出售到購買整個(gè)過程的監(jiān)管力度。2009 年，國家食藥監(jiān)發(fā)布《關(guān)于切實(shí)加強(qiáng)部分含特殊藥品復(fù)方制劑銷售管理的通知》（國食藥監(jiān)安〔2009〕503 號）[40]，對含麻黃堿類復(fù)方制劑、含可待因復(fù)方口服溶液、復(fù)方地芬諾酯片和復(fù)方甘草片的購銷行為提出嚴(yán)格要求，并加大監(jiān)查力度。2012 年，國家食藥監(jiān)發(fā)布《關(guān)于印發(fā)2011—2015 年藥品電子監(jiān)管工作規(guī)劃的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2012〕64 號)[41]，將含可待因復(fù)方口服溶液、含麻黃堿復(fù)方制劑納入電子監(jiān)管。2013 年，國家食藥監(jiān)發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)含可待因復(fù)方口服溶液、復(fù)方甘草片和復(fù)方地芬諾酯片購銷管理的通知》（食藥監(jiān)辦藥化監(jiān)〔2013〕33 號）[42]，對含可待因復(fù)方口服溶液、復(fù)方甘草片、復(fù)方地芬諾酯片的購銷管理提出了新要求，列入必須憑處方銷售的處方藥管理。

3.2 含麻精藥品復(fù)方制劑濫用的監(jiān)管現(xiàn)狀

目前監(jiān)管含麻精藥品復(fù)方制劑的法律法規(guī)尚不健全，雖然國家藥監(jiān)局已出臺多項(xiàng)通知，不斷完善對含麻精藥品復(fù)方制劑的管理，但通知不等同于法規(guī)[43]，仍存在許多違法購藥行為，如利用職務(wù)之便購買處方藥物，使不能合法獲取和銷售的藥物得以在市場“流通”。因此，盡管在藥物生產(chǎn)、審批、銷售的主要環(huán)節(jié)能夠基本有效監(jiān)管，但對于藥品是否從正規(guī)途徑獲取，以及藥品在市場的具體流通等很難進(jìn)行監(jiān)管。在上述通知出臺后，各地藥監(jiān)部門對監(jiān)管過程中發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為進(jìn)行嚴(yán)肅查處。其中，屯昌縣食藥監(jiān)和國家食藥監(jiān)在監(jiān)督檢查過程中對違反規(guī)定銷售含麻黃堿復(fù)方制劑藥品的企業(yè)作出通報(bào)[44-45]，特別是造成嚴(yán)重影響的惡性事件，給予嚴(yán)厲處罰。

3.3 含麻精藥品復(fù)方制劑濫用防治的對策建議

3.3.1 完善專項(xiàng)法律管理?xiàng)l例

建議相關(guān)部門對此類藥物制定專項(xiàng)法律法規(guī)，從藥物研制、生產(chǎn)、審核、流通和使用的各個(gè)環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)管。明確對含麻精藥品復(fù)方制劑的定義，對復(fù)方制劑內(nèi)藥品復(fù)方制劑的劑量、組分作出嚴(yán)格規(guī)定。加強(qiáng)管理藥物審批的流程，藥企在藥品說明書中應(yīng)闡明該藥的使用說明、禁忌情況、不良反應(yīng)等內(nèi)容，便于患者知曉，同時(shí)提醒醫(yī)師含麻精藥品復(fù)方制劑存在易濫用的危險(xiǎn)性，謹(jǐn)慎開具處方。對非法大量銷售含麻精藥品復(fù)方制劑的個(gè)人或集體，應(yīng)作出嚴(yán)厲處罰。

3.3.2 豐富監(jiān)管方式

目前我國大多依賴傳統(tǒng)的監(jiān)管方式，主要由市衛(wèi)生局對醫(yī)院、藥店等進(jìn)行定期檢查和監(jiān)督，利用信息檔案等進(jìn)行藥品核查。這種方式相對落后，且無法及時(shí)更新。建議積極推廣應(yīng)用并持續(xù)更新藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)，利用現(xiàn)代化技術(shù)監(jiān)測含麻精藥品復(fù)方制劑的使用情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物濫用現(xiàn)象，以解決當(dāng)前藥品在生產(chǎn)和流通過程中出現(xiàn)的監(jiān)管落后等問題，不斷補(bǔ)齊監(jiān)管的短板，建立并完善此類特殊藥品的監(jiān)管模式，以期實(shí)現(xiàn)含麻精藥品復(fù)方制劑的高效監(jiān)管，從根源抵制不良分子的違法犯罪行為。

3.3.3 加大宣傳力度

建議使用新型宣傳方式加強(qiáng)宣傳含麻精藥品復(fù)方制劑的正確使用方法及濫用危害。目前，各類新媒體層出不窮，借助新媒體進(jìn)行含麻精藥品復(fù)方制劑科普宣傳，使廣大群眾知曉該類藥品與普通感冒藥品有本質(zhì)區(qū)別。宣傳手段應(yīng)大眾化、通俗化。線上宣傳可在微信公眾號、微博客戶端、抖音、快手等媒體平臺進(jìn)行；線下宣傳可以醫(yī)院或藥店為組織單位，通過發(fā)放宣傳手冊、制作宣傳品、組織宣傳知識答題等多項(xiàng)活動(dòng)提高群眾對含麻精藥品復(fù)方制劑的知曉率，避免藥物濫用。

4 總結(jié)

含麻精藥品復(fù)方制劑廣泛用于治療感冒、止咳、鎮(zhèn)痛等方面，且療效較好，屬于日常用藥之一，其對人體健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視，不僅存在藥物不良反應(yīng)，而且藥物之間的相互作用以及藥物依賴性引起的生理及心理功能失調(diào)更為嚴(yán)重，致使藥物濫用等現(xiàn)象逐漸增加。通過探討可能產(chǎn)生藥物濫用的原因，從多層面考慮減少含麻精藥品復(fù)方制劑的濫用，加強(qiáng)此類藥物的規(guī)范正確應(yīng)用。但此類藥物涉及品種眾多，通過整理目前我國對含麻精藥品復(fù)方制劑的管理規(guī)范條例，發(fā)現(xiàn)不同藥物的管理模式不一，提出改進(jìn)措施，推進(jìn)監(jiān)管措施不斷優(yōu)化和進(jìn)步，探索并發(fā)展高效的管理體系對于防治藥物濫用至關(guān)重要。