沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合參附注射液對慢性心力衰竭的療效研究

張冠茂，馬利平

（濮陽市人民醫院心內科，河南 濮陽 457000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，死亡率和再住院率居高不下，患病率呈持續升高趨勢。近年來，慢性射血分數減低心力衰竭（HFrEF）患者應用指南推薦優化藥物進行干預治療后住院病死率得以控制，但仍達4.1%[1]。參附注射液是一種中藥注射劑，在用于心衰治療時能夠增強患者心肌收縮力，改善患者心功能及預后效果[2]。本研究主要探討沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合參附注射液治療CHF 的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2018 年9 月—2020 年9 月 我 院 收 診 的CHF 患者150 例作為研究對象，根據隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組75 例。試驗組中女36 例，男39 例；年齡52～78 歲，平均年齡（66.34±8.19）歲；病程2～14 年，平均病程（8.54±1.85）年； 致病原因：肺心病14 例，高血壓性心臟病22 例，冠心病39例；美國紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級：Ⅳ級32 例，Ⅲ級43 例。對照組中女35 例，男40 例；年齡53～81 歲，平均年齡（66.56±8.07）歲；病程2～13 年，平均病程（8.36±1.81）年；致病原因：肺心病13 例，高血壓性心臟病21 例，冠心病41 例；NYHA 分級：Ⅳ級31 例，Ⅲ級44 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者知情同意且簽署相關知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]中關于射血分數減低心力衰竭（HFrEF）的診斷標準；②無沙庫巴曲纈沙坦、參附注射液等藥物使用禁忌證；③臨床資料完整。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②合并嚴重骨髓感染、血液系統疾病、肥厚性心肌病、瓣膜性心臟病、病毒性心肌炎、心肌梗死、縮窄性心包炎、嚴重室性心律失常、完全性房室傳導阻滯等疾病；③合并腫瘤、肝腎功能衰竭、肺部感染、慢性阻塞性肺等疾病；④其他可能影響短期存活的致死性疾病。脫落與剔除標準：①用藥期間出現嚴重并發疾病或不良事件者；②主動撤除知情同意書者；③未按規定用藥者。

1.3 方法

對照組治療方法：沙庫巴曲纈沙坦（生產單位：北京諾華制藥有限公司分包裝；國藥準字：J20190002；規格：100 mg/片）初始劑量為50 mg/次，2 次/d；利尿劑（生產單位：常州制藥廠有限公司；國藥準字：H32023731；規格：25 mg/片）口服，12.5 mg/次，3 次/d；美托洛爾緩釋片（生產單位：AstraZeneca AB；國藥準字：J20150044；規格：47.5 mg/片）清晨口服，1 片/次，1 次/d；螺內酯（生產單位：杭州民生藥業有限公司；國藥準字：H33020070；規格：20 mg/片）口服，20 mg/次，4 次/d 等。之后可根據患者病情及血壓調整劑量。

試驗組在對照組基礎上應用參附注射液治療：參附注射液（生產單位：華潤三九＜雅安＞藥業有限公司；國藥準字：Z20043117；規格：50 ml/瓶）靜脈滴注治療，40 ml/次，1 次/d。用藥時需加入100 ml 的0.9%氯化鈉注射液（生產單位：石家莊四藥有限公司；國藥準字：H13023202；規格：100 ml：0.9 g/注射劑），持續用藥2 周。兩組均于8 周后抽血、復查彩超評價相關指標。

1.4 觀察指標

①比較兩組總有效率：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]進行心功能評價，其中顯效：心功能改善2 級及以上，胸悶、氣短及心悸等癥狀基本消失；進步：心功能改善1 級，胸悶、氣短及心悸等癥狀減輕；無效：心功能無變化，胸悶、氣短及心悸等癥狀未減輕；總有效率=（顯效例數+進步例數）/總例數×100%。②比較兩組左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）、左 室 后 壁 厚 度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、室 間 隔 厚 度（interventricular septal thickness，IVST）水平：采用2.53 MHz 探頭頻率的彩色超聲診斷儀（型號：Vivid7；生產廠家：美國通用電氣公司）進行超聲心動圖檢查，于患者心尖搏動最強點處放置探頭，再完成LVMI 的計算以及LVPWT、IVST 的檢測。③比較兩組內皮素1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平：空腹肘靜脈血抽取完成，以3 000 r/min 的速度進行離心處理，再做好血漿分離、冷凍保存等工作，血漿ET-1 水平以放射免疫法進行檢測；血漿NO 水平以硝酸還原法進行檢測，相應試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司提供。④比較兩組外周血CD34+細胞數量：空腹抽取肘靜脈血，做好新鮮標本樣本處理，CD34+細胞百分率以Cellquest 軟件進行分析，同時以血常規檢測方式對剩余標本的白細胞計數進行測定，外周血CD34+細胞數量的計算公式為外周血白細胞計數×CD34+細胞百分率。

1.5 統計學方法

選用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，組間差異比較行t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間差異比較行χ2檢驗；以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療總有效率比較

試驗組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療總有效率比較[n（%）]

2.2 兩組心室重塑狀況比較

治療后，兩組LVMI、LVPWT、IVST 水平優于治療前，且試驗組LVMI 高于對照組，LVPWT、IVST 水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組心室重塑狀況比較（±s）

表2 兩組心室重塑狀況比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；兩組間相比，#P＜0.05

組別 例數 LVMI（g/m2） LVPWT（mm） IVST（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 75 94.39±8.42 107.44±10.95* 10.84±1.73 8.06±0.92* 12.45±1.84 8.04±0.80*對照組 75 94.04±8.27 99.81±9.74*# 10.98±1.58 9.35±1.27*# 12.62±1.79 9.83±1.26*#t 值 0.259 4.509 0.517 7.124 0.574 10.386 P 值 0.798 0.000 0.606 0.000 0.567 0.000

2.3 兩組血管內皮細胞功能改善狀況比較

治療后，兩組ET-1、NO 水平優于治療前，且試驗組ET-1 水平低于對照組，NO 水平高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血管內皮細胞功能改善狀況比較（±s）

表3 兩組血管內皮細胞功能改善狀況比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；兩組間相比，#P＜0.05

組別 例數 ET-1（ng/L） NO（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 75 58.62±4.71 42.46±3.05* 46.72±6.12 74.73±9.43*對照組 75 58.94±4.59 50.62±3.96*# 46.39±6.45 62.52±8.21*#t 值 0.421 14.138 0.321 8.457 P 值 0.674 0.000 0.748 0.000

2.4 兩組骨髓干細胞動員狀況比較

治療后，兩組CD34+細胞數量多于治療前，且試驗組多于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組骨髓干細胞動員狀況比較[（±s），×103/ml]

表4 兩組骨髓干細胞動員狀況比較[（±s），×103/ml]

注：與治療前比較，*P＜0.05；兩組間相比，#P＜0.05

組別 例數 治療前 治療后試驗組 75 6.05±0.67 10.17±1.69*對照組 75 6.10±0.64 06.95±0.92*#t 值 0.467 14.492 P 值 0.641 0.000

3 討論

CHF 患者存在持續性細胞因子活化、神經內分泌激活，其細胞內血液動力學與信息傳導通路變化均呈現進行性病理改變，即便患者發病后臨床未出現新損害因素，亦會由于心肌重構持續發展而產生終末期心力衰竭[5]。調查顯示[6]，CHF患者5 年病死率高達50%。因此，為CHF 患者尋求高效治療方法成為關鍵。祖國醫學認為CHF 屬于“喘證”“水腫”“怔忡”及“心悸”等范疇，發病機制主要為運血無力、心腎陽虛，其治則以溫補心腎為主[7]。

3.1 聯合用藥對CHF 患者治療總有效率的影響

本研究結果顯示，試驗組治療總有效率為93.33%，高于對照組的78.67%（P＜0.05），提示聯合用藥可有效提高單一沙庫巴曲纈沙坦鈉用藥效果。沙庫巴曲纈沙坦鈉是由沙庫巴曲（腦啡肽酶抑制劑）與纈沙坦（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）組成的復方制劑，具有雙重抑制作用[8]。其中，沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑的前體藥物，可在肝臟經羧酸酯酶分解為腦啡肽酶抑制劑沙庫比利拉（LBQ657），從而抑制腦啡肽酶對利鈉肽的降解，發揮舒張血管、增加腎小球濾過率、利鈉、利尿、抑制交感神經系統活性的作用；而纈沙坦則可通過抑制血管緊張素Ⅱ1 型（AT1）受體對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）產生抑制作用[9]。經臨床應用檢驗發現[10]，單一使用該藥雖可降低CHF 患者病死率，并在一定程度上緩解心功能，但整體療效仍有欠缺。而參附注射液是一種由附片、紅參組成的中藥注射液，可通過中草藥效果改善血液循環功能，減輕患者心功能負擔，并緩解相關病癥，繼而進一步提升CHF 療效。

3.2 聯合用藥對CHF 患者心室重塑狀況的影響

CHF 的發生、發展與心室重塑的啟動有密切關聯，因CHF 患者血流動力學長時間處于變化狀態，加之射血分數較低，其心臟容量負荷增加，引起機體氧化應激及神經內分泌因子分泌，進而啟動心室重塑[11]。患者臨床常表現為室壁增厚、心室腔擴大等癥狀，若不加以有效控制，可產生心肌不可逆性損傷。本研究結果顯示，試驗組經治療后LVMI、LVPWT、IVST 水平均優于對照組（P＜0.05），提示聯合參附注射液有助于抑制CHF 患者心室重塑，這可能與參附注射液中附子與紅參的協同作用有關。附片中含有烏頭類生物堿，能夠對患者α-受體產生刺激，繼而減低患者心肌耗氧量，緩解心臟負荷，促進血管功能恢復；同時還可刺激β-受體，增加患者心輸出量，提高心肌收縮力[12]。而紅參中的人參皂苷則可保護患者的心肌超微結構，改善心肌組織血流量，增加心腦腎血流灌注，促進相關細胞修復，并糾正心衰的病理生理異常。兩藥藥理功能相互協同作用，進而改善CHF 患者心室重塑狀況。

3.3 聯合用藥對CHF 患者血管內皮細胞及骨髓干細胞的影響

在CHF 發生及發展過程中，血管內皮細胞是具有促進及始動作用的靶器官，具有強大的分泌功能，可通過產生的NO 抑制ET-1 表達與釋放，進而調節血管活性作用[13]。參附注射液中附子及紅參可作用于血管中，通過修復血管功能與改善血液循環，進而恢復血管內皮細胞功能，促進NO釋放，當NO 水平提高后可抑制ET-1 釋放并下調ET-1 水平。本研究發現試驗組ET-1 水平低于對照組，NO 水平高于對照組（P＜0.05），證實參附注射液可有效改善CHF 患者血管內皮細胞功能。骨髓干細胞主要存在于骨髓中，少量分布在外周循環血液中的多潛能細胞，具有自我更新、自我復制等能力，可分化為多種組織器官或功能細胞。CD34+是骨髓干細胞重要的表面標記，盡管CHF患者心肌缺血時能促進骨髓干細胞動員，但不足以快速修復心肌損傷[14]。本研究結果中發現，試驗組CD34+細胞數量多于對照組（P＜0.05），提示參附注射液可增強骨髓干細胞動員功能。參附注射液中附子溫補元陽、通行陽氣，人參固脫生津、大補元氣，兩藥元陽、元氣功效的生物學特征與干細胞循環理論（自我動員-歸巢-分化）極為相似，從而達到促進骨髓干細胞動員之效[15]。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合參附注射液治療CHF 療效確切，能夠有效改善患者的心臟功能，抑制其心室重塑，改善癥狀。但本次研究仍存在不足之處，如隨訪時間短、納入病例少等，需進一步進行相關研究，為后續患者的精準用藥夯實基礎。