急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術(shù)后心肌內(nèi)出血的危險因素分析

姜子超，劉康，凌維維，阿鑫，吳丹，錢賡

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853

經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronar y intervention，PCI)是急性ST段抬高型心肌梗死(STsegment elevation myocardial infarction，STEMI)的有效治療方法，可及時恢復(fù)罪犯血管的灌注，明顯減小梗死面積，降低并發(fā)癥發(fā)生率，提高生存率，并明顯改善預(yù)后[1-4]。但再灌注治療在改善心肌供血的同時，也伴隨著一系列再灌注損傷，如再灌注心律失常、心肌細(xì)胞代謝障礙及微血管結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙等，使再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生風(fēng)險明顯增高[5-7]。其中，微血管結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙主要表現(xiàn)為微血管阻塞(microvascular obstructive，MVO)和心肌內(nèi)出血(intramyocardial hemorrhage，IMH)，二者均可通過心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)檢查明確診斷[8-9]。目前研究發(fā)現(xiàn)，IMH是較MVO更為嚴(yán)重的缺血再灌注損傷，且與MVO相比，IMH與不良臨床預(yù)后相關(guān)性更強(qiáng)[9-12]。因此，對于IMH的預(yù)測尤為重要。有研究證實(shí)，左前降支閉塞、溶栓后心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級低、入院血糖水平高、ST段回落時間長、吸煙史、肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值高均可增加IMH的風(fēng)險[13-15]，但上述研究仍存在結(jié)論不一致之處，如缺血總時間、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑的使用[10,14-15]，而血紅蛋白下降值、入院心率、基礎(chǔ)血壓等對于IMH的預(yù)測作用尚未見文獻(xiàn)報道。本研究探討了缺血總時間、血紅蛋白的下降值、入院心率、基礎(chǔ)血壓、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的使用等對IMH發(fā)生的預(yù)測作用，旨在為急性STEMI患者的臨床治療和管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年2月-2019年3月在解放軍總醫(yī)院急診行直接PCI治療，且于術(shù)后3～7 d行CMR檢查的204例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以是否存在IMH作為變量，將患者分為IMH陽性組(n=87)與IMH陰性組(n=117)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)臨床確診的STEMI；(3)急診行直接PCI治療；(4)自愿參加，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)PCI術(shù)前出現(xiàn)心源性休克、Killip Ⅳ級、乳頭肌斷裂、室間隔穿孔、發(fā)作室速室顫及電復(fù)律后、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯置入臨時起搏器；(2)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤30%；(3)合并主動脈夾層；(4)存在瓣膜性心臟病、先天性心臟病及肺動脈高壓及各類心肌病病史；(5)6個月內(nèi)進(jìn)行過血運(yùn)重建[PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)]；(6)存在CMR檢查禁忌；(7)目前或3個月內(nèi)參與其他研究；(8)妊娠和哺乳期婦女；(9)嚴(yán)重精神障礙，無法表達(dá)意愿者；(10)存在其他明顯的異常體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床疾病，根據(jù)臨床醫(yī)師判斷，不適合參加研究的患者。本研究獲解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(S2021-126-02)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 病例資料采集自解放軍總醫(yī)院住院病歷管理系統(tǒng)。收集兩組患者的一般基線資料[包括年齡、性別，以及心血管疾病危險因素如體重指數(shù)(body mass index，BMI)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往心血管疾病治療史、心血管疾病家族史及吸煙、飲酒史等]和圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)[如缺血總時間(發(fā)病至球囊擴(kuò)張時間)、入院血糖、入院心率、入院血壓、血紅蛋白下降值(即術(shù)前術(shù)后血紅蛋白的差值)、CK-MB峰值、肌鈣蛋白T(TnT)峰值、低密度脂蛋白膽固醇、梗死部位、病變血管數(shù)量、術(shù)前心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的使用、置入支架數(shù)量等]。所有心血管危險因素定義均按指南推薦的定義執(zhí)行[16-18]。

1.2.2 CMR掃描 使用1.5T MRI掃描裝置(Ingenia，荷蘭飛利浦)，采用穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(bSSFP)序列完成覆蓋全心的電影成像掃描。所有序列均取8 mm層厚，使不同圖像類型之間的差異最小。釓對比劑延遲增強(qiáng)掃描(late gadolinium enhance，LGE)采用反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，T2加權(quán)(T2WI)CMR采用快速自旋回波序列。

1.2.3 圖像后處理 應(yīng)用CVI42軟件定量分析CMR測量參數(shù)，延遲增強(qiáng)程度的定量分析以半自動描記增強(qiáng)區(qū)域面積為基礎(chǔ)，并以Simpson's法計(jì)算得出。延遲增強(qiáng)程度計(jì)算公式：梗死容量(ml)=Σ增強(qiáng)面積×層厚；梗死質(zhì)量(g)=梗死容量×1.05；梗死程度(%)=梗死質(zhì)量(g)/左室質(zhì)量(g)×100%。電影序列成像后進(jìn)行LVEF測定。IMH被定義為T2加權(quán)像高信號區(qū)內(nèi)信號低(衰減)的區(qū)域[19]。以上數(shù)據(jù)的處理和診斷均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的磁共振科醫(yī)師分別獨(dú)立完成。

1.3 指標(biāo)分析 比較兩組患者基線資料及圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)的差異；采用logistic回歸分析篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，并分析這些變量對IMH發(fā)生的預(yù)測作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。觀察者內(nèi)部一致性和觀察者間一致性檢驗(yàn)采用Kappa檢驗(yàn)；采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用單因素及多因素logistic回歸(enter法)分析發(fā)生IMH的危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者行直接PCI術(shù)與CMR檢查間隔時間分別為(5.94±0.66) d和(6.02±0.73) d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.398)。IMH陽性組有糖尿病史、高脂血癥史的患者比例高于IMH陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余指標(biāo)兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組急性心肌梗死患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data in patients with AMI between the two groups

2.2 CMR檢查結(jié)果 CMR檢查LGE像結(jié)果顯示，IMH陰性組可見心室壁高信號區(qū)域(綠色框內(nèi))，IMH陽性組亦可見心室壁高信號區(qū)(藍(lán)色框內(nèi))，提示IMH陽性組梗死面積較IMH陰性組更大；T2WI像結(jié)果顯示，IMH陰性組可見心室壁高信號區(qū)域，為心肌水腫區(qū)域，未見IMH征象(黃色框內(nèi))，而IMH陽性組在心室壁高信號區(qū)域內(nèi)部可見IMH低信號區(qū)域(紅色框內(nèi))(圖1)。

圖1 兩組急性心肌梗死患者LGE像、T2WI像心臟磁共振(CMR)的表現(xiàn)Fig.1 Cardiac magnetic resonance (CMR) findings on LGE and T2WI images in two groups of AMI patients

2.3 兩組患者圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較 與IMH陰性組比較，IMH陽性組缺血總時間、入院血糖、入院心率、血紅蛋白下降值、CK-MB峰值、TnT峰值、低密度脂蛋白膽固醇、梗死程度等明顯增高，LVEF明顯降低，術(shù)前TIMI血流<3級、使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、前壁梗死的患者比例高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組入院收縮壓、入院舒張壓、入院脈壓差、病變血管支數(shù)、支架置入數(shù)量等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組急性心肌梗死患者圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of perioperative related indexes in patients with AMI between the two groups

2.4 IMH獨(dú)立危險因素分析 采用logistic單因素回歸分析將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病史、缺血總時間、入院血糖、入院心率、血紅蛋白下降值、CK-MB峰值、前壁梗死、使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是IMH發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05，表3)。

表3 急性STEMI患者直接PCI術(shù)后發(fā)生IMH危險因素的單因素、多因素logistic回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate logistic regression analysis for presence of IMH after primary PCI in acute STEMI patients

3 討 論

心肌缺血再灌注損傷是影響急性STEMI直接PCI患者預(yù)后的重要因素[6]，其中，以MVO和IMH為主要表現(xiàn)的微血管結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙是心肌缺血再灌注損傷的主要環(huán)節(jié)[8]。MVO是指再灌注治療后冠狀動脈局部的微栓塞和縮血管因子釋放等導(dǎo)致的冠狀動脈遠(yuǎn)端微循環(huán)再灌注障礙[20-22]。目前認(rèn)為，IMH是由于MVO區(qū)域內(nèi)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能受損導(dǎo)致廣泛的紅細(xì)胞外滲而引起的，且與MVO相比，IMH與不良臨床預(yù)后的相關(guān)性更強(qiáng)[11-12]。目前國際上對MVO的預(yù)測因素及其對預(yù)后的影響研究較為成熟[23]，而對IMH的研究尚不完善。本研究通過分析行直接PCI術(shù)的急性STEMI患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，糖尿病史、缺血總時間、入院血糖、入院心率、血紅蛋白下降值、CK-MB峰值、前壁梗死、使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是急性STEMI直接PCI術(shù)后IMH的獨(dú)立危險因素。

目前對于急性STEMI患者直接PCI術(shù)后IMH的發(fā)生率尚無定論。既往研究顯示，直接PCI治療急性STEMI后IMH的發(fā)生率為25%～54%[14,24-26]。Hamirani等[27]的Meta分析納入了9項(xiàng)研究共1106例STEMI后行直接PCI治療的患者，發(fā)現(xiàn)IMH發(fā)生率約為35%。本研究對204例急性STEMI患者直接PCI術(shù)后行CMR檢查發(fā)現(xiàn)，87例(42.6%)患者梗死的心肌內(nèi)存在IMH，可見IMH發(fā)生率并不低。

及時恢復(fù)急性STEMI罪犯血管的灌注已成為當(dāng)前臨床醫(yī)師的共識。Garcia-Dorado等[28]發(fā)現(xiàn)，豬心肌梗死后缺血時間≥45 min時再灌注治療的IMH發(fā)生率較高，而缺血時間<30 min時再灌注治療的IMH發(fā)生率明顯降低。Amabile等[14]發(fā)現(xiàn)，在單因素回歸分析中，缺血時間與IMH的發(fā)生相關(guān)。本研究對204例行直接PCI治療的急性STEMI患者進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，缺血總時間延長與IMH的發(fā)生密切相關(guān)，是IMH的獨(dú)立危險因素。結(jié)合既往的研究結(jié)果，缺血總時間不僅可影響急性STEMI患者的生存率、梗死面積，也與心肌缺血再灌注損傷(如MVO和IMH)存在相關(guān)性[2-3,14,29-30]，因此仍是現(xiàn)階段必須重視的一項(xiàng)危險因素。一方面應(yīng)加強(qiáng)患者教育，尤其是存在心血管危險因素患者的教育，早期識別癥狀有利于縮短院前急救時間；另一方面要優(yōu)化院外、院內(nèi)急救流程，縮短門-球時間。

心率過快是心血管疾病的危險因素之一。Arcari等[31]發(fā)現(xiàn)，接受再灌注治療的急性STEMI患者，PCI術(shù)前記錄的心率過快與可挽救心肌的減少有關(guān)，尤其是當(dāng)心率>85 次/min時，可挽救心肌明顯減少。Ma等[32]發(fā)現(xiàn)，入院心率與急性冠脈綜合征患者的SYNTAX評分呈明顯正相關(guān)，且入院心率升高是急性冠脈綜合征患者SYNTAX評分升高的獨(dú)立預(yù)測因子，并有助于識別冠狀動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷高的急性冠脈綜合征患者。但入院心率與IMH發(fā)生的相關(guān)性尚未見報道。本研究結(jié)果顯示，IMH陽性組入院心率較IMH陰性組明顯增快；進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院心率是IMH的獨(dú)立預(yù)測因素。其病理生理機(jī)制可能與心肌梗死后心率增快、心肌耗氧增加，同時心肌供氧減少，心肌耗氧與供氧之間的平衡被破壞有關(guān)，而缺氧進(jìn)一步損傷了血管內(nèi)皮系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及功能，使紅細(xì)胞外滲增加，從而增加了IMH的風(fēng)險。既往研究發(fā)現(xiàn)，心率增快與急性STEMI患者的左室重構(gòu)及預(yù)后密切相關(guān)[33-34]，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，結(jié)合本研究結(jié)果，與高入院心率相關(guān)的IMH風(fēng)險無疑增加了左室重構(gòu)及預(yù)后不良的可能性，提示控制心率有助于預(yù)防心肌梗死后IMH的發(fā)生。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在行直接PCI治療的急性STEMI患者中血紅蛋白呈下降趨勢，IMH陽性組血紅蛋白下降值明顯高于IMH陰性組，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，血紅蛋白的下降值也是IMH發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。這可能與IMH的發(fā)生機(jī)制有關(guān)，即再灌注治療后血管內(nèi)皮屏障及微血管受損，梗死區(qū)內(nèi)的紅細(xì)胞外滲，而血紅蛋白是紅細(xì)胞內(nèi)的重要物質(zhì)。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，在急性STEMI患者梗死心肌區(qū)域內(nèi)存在殘余鐵沉積[35]，可能是外滲的血紅蛋白被破壞所致，在一定程度上證實(shí)了本研究的結(jié)果。目前，臨床上極少關(guān)注急性STEMI患者直接PCI術(shù)后血紅蛋白的下降情況，國內(nèi)外也罕有相關(guān)文獻(xiàn)報道。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降值與IMH存在相關(guān)性，提示IMH也是一種出血并發(fā)癥，因此，臨床上應(yīng)更加關(guān)注急性STEMI患者術(shù)后血紅蛋白變化的臨床意義。

此外，本研究還分析了糖尿病史、入院血糖、CK-MB峰值、前壁梗死、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的使用與IMH的相關(guān)性，多因素logistics回歸分析結(jié)果顯示，上述臨床因素均增加了IMH的發(fā)生風(fēng)險，是IMH的獨(dú)立危險因素。這與Ganame等[25]、Amabile等[14]的研究結(jié)果一致。雖然在PCI過程中給予GPⅡb/Ⅲa拮抗劑后急性STEMI患者心肌梗死面積有所減少，但同時也增加了IMH的風(fēng)險，尤其易發(fā)于就診延遲的患者，考慮IMH與患者遠(yuǎn)期左心室功能恢復(fù)及不良預(yù)后相關(guān)，因此，臨床在選擇抗凝方案時，應(yīng)將其作為風(fēng)險評估的一部分，并以此來制定適合高風(fēng)險患者更有效的治療策略。

目前，對于IMH的預(yù)防和治療措施報道較少。根據(jù)已有的文獻(xiàn)及本研究結(jié)果，筆者考慮可采取以下防治措施：(1)盡量縮短缺血總時間，包括院外就診時間和院內(nèi)急救時間，并加強(qiáng)患者心臟疾病相關(guān)急救常識的科學(xué)普及；(2)在STEMI患者首次醫(yī)療接觸(first medical contact，F(xiàn)MC)時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡早給予吸氧、控制心率、控制血糖等干預(yù)措施；(3)院內(nèi)急救時，對于IMH高風(fēng)險人群應(yīng)慎重選擇GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

綜上所述，本研究分析了IMH發(fā)生的獨(dú)立危險因素，有利于臨床上早期識別IMH，以及對存在IMH高風(fēng)險的患者盡早采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。本研究納入了204例符合納入、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，但樣本量仍相對不足，需要更大的樣本量來進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，筆者后續(xù)將完善入組患者術(shù)后6個月的第2次CMR檢查，并對患者持續(xù)進(jìn)行隨訪，以了解發(fā)生IMH患者的心臟結(jié)構(gòu)、功能的變化及預(yù)后情況，進(jìn)一步分析IMH危險因素與患者心臟結(jié)構(gòu)、功能及預(yù)后的相關(guān)性。