輸卵管妊娠術后持續性異位妊娠的危險因素分析

于津，楊思勤

上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院婦產科/上海市胚胎源性疾病重點實驗室/上海市臨床重點專科建設—“強主體”婦產科，上海 200030

異位妊娠是指受精卵在宮腔外著床，占所有妊娠的1.5%～2.0%[1]，其中輸卵管妊娠占異位妊娠的90%[2]，其治療方法包括期待治療、藥物治療、保守性手術治療及根治性手術治療[3]。持續性異位妊娠(persistent ectopic pregnancy，PEP)是指初次治療后，滋養細胞組織未被完全去除而繼續生長，血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)水平持續升高或不降低，伴或不伴臨床癥狀[4]。有研究發現，保守性手術后PEP的發生率為5%～20%，而根治性手術后PPE的發生率<1%[5-7]，故既往研究均集中在保守性手術后的PEP，但近年隨著腹腔鏡微創技術的開展，根治性手術后PEP的發生率有所升高[8]。本研究通過分析20年間上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院輸卵管妊娠術后發生PEP患者的一般臨床資料，探討了輸卵管妊娠術后發生PEP的高危因素，以及輸卵管妊娠術后PEP患者藥物治療的可能性，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2000年1月-2020年12月上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院收治的接受輸卵管妊娠手術[包括保守性手術(異位妊娠輸卵管開窗術、異位妊娠輸卵管擠壓術、盆腔異位妊娠病灶清除術等)及根治性手術(異位妊娠輸卵管切除術)]患者的臨床資料。將術后發生PEP的38例患者作為PEP組(包括保守性手術23例，根治性手術15例)。采用1:4配比病例對照研究的方法，選取與PEP組年齡相差1歲，同時期入院并在本院接受相同手術治療，且術后達到預期效果的152例輸卵管妊娠患者作為對照組。本研究獲上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院倫理委員會審核批準(2019060)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 輸卵管妊娠及PEP的診斷標準 輸卵管妊娠診斷標準：將術中輸卵管或輸卵管內清除的組織送病理學檢查，可見絨毛組織者，則診斷為輸卵管妊娠。PEP診斷標準：輸卵管妊娠患者術后監測血清β-hCG水平出現升高或處于平臺期者，診斷為PEP。輸卵管妊娠術后第1天檢測血清β-hCG水平，隨后每周檢測一次血清β-hCG水平。如懷疑PEP則根據需要縮短監測間隔時間。

1.2.2 納入與排除標準 納入標準：(1)兩組患者均接受了輸卵管妊娠手術，術后病理均證實為輸卵管妊娠；(2)臨床資料完整。排除標準：(1)存在宮內外復合妊娠；(4)術中使用了氨甲蝶呤(MTX)；(3)臨床病例資料不完整。

1.2.3 觀察指標及其定義 采集兩組患者的一般臨床資料[年齡、孕次、體重指數(BMI)、停經時間、既往輸卵管妊娠史，既往盆腔手術史等]、術前血清β-hCG水平及術中指標(手術方式、手術路徑、急診/擇期手術、盆腔粘連、輸卵管妊娠的部位、輸卵管妊娠病灶破裂/流產、盆腹腔積血量等)。盆腔粘連是指盆腔內的臟器與周圍組織的異常附著粘連，尤其是輸卵管解剖結構發生改變，與盆側壁、子宮、卵巢或腸管異常附著粘連；輸卵管妊娠病灶破裂是指輸卵管漿肌層破裂；輸卵管妊娠流產是指輸卵管漿肌層完整，妊娠物從輸卵管傘端流產至盆腹腔。

1.3 指標分析 分析兩組患者的臨床資料，篩選包括一般資料及術中情況等因素進行單因素分析，有統計學意義的因素再進行多因素分析，最終確定輸卵管妊娠術后PEP的獨立危險因素。同時分析輸卵管妊娠術后PEP的治療方法及并發癥。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。患者的年齡、BMI等正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，孕次等偏態分布資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例(%)表示，危險因素的單因素分析比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Poisson回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床資料比較 兩組患者的年齡、孕次、BMI、停經時間等一般臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組輸卵管妊娠手術患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data of patients undergone tubal pregnancy surgery between the two groups

2.2 輸卵管妊娠術后PEP危險因素的單因素分析

單因素分析顯示，輸卵管妊娠術后發生PEP與急診/擇期手術、盆腔粘連、異位妊娠病灶破裂/流產有關，差異有統計學意義(P<0.05)；而與術前血清β-hCG水平、手術方式、輸卵管妊娠部位、輸卵管妊娠病灶大小等無關(P>0.05)(表2)。

表2 輸卵管妊娠術后持續性異位妊娠(PEP)危險因素的單因素分析[例(%)]Tab.2 Univariate analysis of persistent ectopic pregnancy after tubal pregnancy surgery [n(%)]

2.3 輸卵管妊娠術后PEP危險因素的Poisson回歸分析 將單因素分析有統計學意義的指標代入多因素泊松回歸分析模型，結果顯示盆腔粘連、輸卵管妊娠病灶破裂/流產是輸卵管妊娠術后發生PEP的獨立危險因素(表3)。

表3 輸卵管妊娠術后持續性異位妊娠(PEP)危險因素的Poisson回歸分析結果Tab.3 Poisson regression analysis of persistent ectopic pregnancy after tubal pregnancy surgery

2.4 輸卵管妊娠術后PEP治療方式 PEP組38例患者于術后(13.9±2.0) d被診斷為PEP。其中37例采用氨甲蝶呤(MTX)注射治療方案，僅1例再次手術治療。37例MTX藥物治療均取得成功，其中30例采用單劑量治療，5例采用二劑量治療，2例采用多劑量治療，治療成功率97%。

2.5 PEP的并發癥 PEP組38例術后均規范隨訪血清β-hCG，且未發生PEP的并發癥。僅1例PEP患者在行MTX二劑量治療時發生了輕微的化療反應，出現了牙齦出血、白細胞降低，經過對癥處理后好轉。

3 討 論

3.1 輸卵管妊娠術后發生PEP的危險因素 既往研究報道，異位妊娠術后發生PEP的高危因素包括既往異位妊娠病史、盆腔粘連、早期妊娠、病灶包塊小、術前血清β-hCG水平低等，這些因素均可使PEP的發生率增高[9-14]。本研究結果與既往文獻報道略有不同。本研究發現，輸卵管妊娠病灶破裂/流產及盆腔粘連是輸卵管妊娠術后發生PEP的獨立危險因素，而手術方式、急診/擇期手術、異位妊娠病癥大小、術前β-hCG水平等均不是輸卵管妊娠術后發生PEP的獨立危險因素。這可能與近年臨床醫師對異位妊娠的診治水平提高及腹腔鏡手術技術的進步有關，尤其是對PEP認識的深入及警惕性的提高，使臨床醫師在手術時機的選擇及術中病灶的處理中更加成熟、謹慎，避免了在異位妊娠診斷不明確時過早干預，從而使早期妊娠、異位妊娠病灶過小等不再是危險因素。

異位妊娠輸卵管病灶不完整，發生破裂或流產時，均可使妊娠滋養細胞從輸卵管中擴散至盆腔或腹腔，因而在術中可能無法完全清除有活性的滋養細胞，使盆腔或腹腔妊娠病灶殘留，最終導致PEP的發生。盆腔粘連可使輸卵管解剖結構發生改變，在術中游離輸卵管時，由于輸卵管充血水腫，異位妊娠病灶容易破裂，從而使妊娠的滋養細胞從輸卵管擴散至盆腔，導致滋養細胞未被完全清除而引起PEP。此外，盆腔粘連可能由盆腔的慢性炎癥所致，導致盆腔各個臟器的相互附著等，術中妊娠的絨毛容易殘留在解剖結構發生改變的盆腔，從而導致輸卵管妊娠術后PEP的發生。因此，術中應謹慎操作，洗凈所有血塊、破碎組織，包括盡可能擴大面積沖洗盆腹腔，盡可能減小頭低腳高體位的角度，以避免滋養細胞殘留于上腹腔，小心取出滋養細胞組織或輸卵管，確保無滋養細胞組織殘留；建議對所有的異位妊娠病灶，尤其是較大的病灶，均使用取物袋。

本研究還發現輸卵管妊娠的手術方式并非PEP的獨立危險因素。輸卵管妊娠手術方式的選擇往往建立在術中對病灶的范圍、對側輸卵管、異位妊娠史及對未來生育能力要求評估的基礎上。Mol等[15]的一項隨機對照試驗(RCT)評估了輸卵管開窗術與輸卵管切除術對生育前景的影響，結果發現，輸卵管切除組術后36個月的自然受孕率與輸卵管開窗組比較差異無統計學意義(56.2%vs. 60.7%)；Fernandez等[16]的多中心RCT比較了根治性手術與保守性手術后2年患者受孕能力的差異，結果發現根治性手術組的受孕率與保守性手術組比較差異也無統計學意義(64%vs. 70%)。因此，如患者對側輸卵管正常，則病變側輸卵管開窗與輸卵管切除對術后妊娠率無明顯影響。本研究也發現，手術方式(保守性手術與根治性手術)不是輸卵管妊娠術后發生PEP的危險因素(P>0.05)，這可能與近年臨床醫師對PEP的深入了解，以及腹腔鏡微創操作技術的提高有關。綜上，輸卵管妊娠手術方式不是術后發生PEP的獨立危險因素，兩種手術方式的術后受孕率也無明顯差異。

3.2 PEP的治療方式 對于輸卵管妊娠術后患者，若預測提示PEP高風險，術后可早期行藥物治療。有研究對28例因異位妊娠接受保守手術治療的患者進行回顧性分析發現，26例(92.8%)手術治療成功后未發生PEP，而發生PEP的2例患者均接受MTX治療，1例治療成功，1例治療失敗行根治性手術后痊愈[17]。本研究38例PEP中，37例采用了藥物治療，僅1例行保守性手術的患者因肝功能指標輕微升高，無法采用藥物治療，故選擇再次行根治性手術。37例PEP患者MTX藥物治療均取得了成功，其中30例采用了單劑量治療，5例采用了二劑量治療，2例采用多劑量治療。本研究輸卵管妊娠術后發生PEP行MTX治療的成功率為97%，提示輸卵管妊娠術后發生PEP及時行藥物治療的成功率較高。38例PEP患者術后均未發生并發癥，僅1例PEP患者在行MTX二劑量治療時發生了輕微的化療反應，出現了牙齦出血、白細胞降低，經對癥處理后好轉。綜上所述，本研究結果顯示，輸卵管妊娠術后發生PEP的獨立危險因素為輸卵管妊娠病灶破裂/流產及盆腔粘連，兩者均可能使術中無法完全清除妊娠滋養細胞，從而導致術后PEP的發生，故對于此類患者，術中應提高警惕、細致操作，避免殘留滋養細胞。此外，本研究還發現，輸卵管妊娠術后PEP早期藥物治療效果良好。但本研究尚存在一些局限，如納入患者的樣本量較少，以及未對輸卵管妊娠術后血清β-hCG下降的趨勢進行分析等。在今后的臨床研究中，應進一步擴大樣本量，并提高研究設計的科學性及完整性，以期為輸卵管妊娠術后PEP的臨床防治提供依據。