改良FOLFOXIRI方案在結直腸癌治療中的效果和安全性分析

汪彤　王沚萱

【摘要】 目的：探析改良FOLFOXIRI方案治療結直腸癌患者的效果和安全性。方法：選取2019年1月-2020年10月鞍山市中心醫院收治的70例結直腸癌患者，依據不同治療方法將患者分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組予以改良FOLFOXIRI方案治療，對照組予以標準FOLFOXIRI方案治療。比較兩組治療效果及不良反應的發生情況。結果：觀察組客觀緩解率（ORR）為60.00%（21/35），高于對照組的34.29%（12/35），差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組疾病控制率（DCR）為88.57%（31/35），高于對照組的74.29%（26/35），差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組Ⅲ級不良反應發生率為11.43%（4/35），低于對照組的45.71%（16/35），差異有統計學意義（χ=10.080，P<0.05）。觀察組粒細胞減少發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ=8.824，P<0.05）。結論：改良FOLFOXIRI方案治療結直腸癌的近期療效較好，且安全性較高。

【關鍵詞】 改良FOLFOXIRI方案 結直腸癌 不良反應

Effect and Safety of Modified Folfoxiri Regimen in the Treatment of Colorectal Cancer/WANG Tong， WANG Zhixuan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： -127

[Abstract] Objective： To investigate the effect and safety of modified FOLFOXIRI in the treatment of colorectal cancer patients. Method： A total of 70 patients with colorectal cancer admitted to Anshan Central Hospital from January 2019 to October 2020 were selected， and they were divided into observation group and control group according to different treatment methods， with 35 cases in each group. The observation group was treated with modified FOLFOXIRI regimen， and the control group was treated with standard FOLFOXIRI regimen. The therapeutic effect and the occurrence of adverse reactions were compared between two groups. Result： The objective response rate （ORR） of the observation group was 60.00% （21/35）， which was higher than 34.29% （12/35） of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The disease control rate （DCR） of the observation group was 88.57% （31/35）， which was higher than 74.29% （26/35） of the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of grade Ⅲ adverse reactions in the observation group was 11.43% （4/35）， which was lower than 45.71% （16/35） in the control group （χ=10.080， P<0.05）. The incidence of granulocytopenia in the observation group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （χ=8.824， P<0.05）. Conclusion： The modified FOLFOXIRI has good short-term effect and high safety in the treatment of colorectal cancer.

[Key words] Modified FOLFOXIRI Colorectal cancer Adverse reactions

First-author’s address： Anshan Central Hospital， Liaoning Province， Anshan 114000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.029

結直腸癌是臨床常見的一種惡性腫瘤，其在我國的發病率與死亡率分別占所有惡性腫瘤的第六位及第五位[1-2]。目前臨床治療結直腸癌的一線化療藥物以氟尿嘧啶、伊立替康及奧沙利鉑為主，其中單用氟尿嘧啶治療的患者生存時間僅10～12個月，聯合應用伊立替康或奧沙利鉑治療可將生存時間提高至14～16個月[3]。但有報道顯示，將氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、奧沙利鉑及伊立替康三種藥物聯合（FOLFOXIRI方案）應用與僅應用一種或兩種藥物治療的患者相比生存時間更長，甚至可達20個月左右[4-5]。不過由于該方案毒性反應較大，而我國與歐美人群存在體質及耐受性的差異，可能會影響治療效果，導致生存時間無法獲得有效延長，因此該方案在我國未得到廣泛應用[6]。基于此，本研究通過結合國外關于FOLFOXIRI方案的經驗，將標準FOLFOXIRI方案中的用藥劑量進行改良，并觀察其在結直腸癌患者中的療效及安全性，旨在為臨床治療提供理論基礎，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年10月鞍山市中心醫院收治的70例結直腸癌患者。納入標準：（1）均經病理學或組織學確診為無法手術的結直腸癌;（2）年齡18～75歲;（3）經美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0～2分，預計生存時間≥3個月，距輔助放化療結束時間≥6個月;（4）治療前常規心電圖及血常規檢查無異常。排除標準：（1）合并心、腦、肝等重要臟器嚴重損傷;（2）腫瘤復發或轉移后接受過抗腫瘤治療。（3）伴有久瀉不止的短腸綜合征或活動性感染;（4）中途退出研究。依據不同治療方法將患者分為觀察組和對照組，每組35例。本研究獲醫院醫學倫理主管部門批準，患者及家屬均知情且同意。

1.2 方法 對照組予以標準FOLFOXIRI方案治療：第1天，伊立替康（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040711，規格：100 mg）165 mg/m2靜脈滴注;奧沙利鉑[生產廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20093167，規格：50 mg]85 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，時間在3 h以內;第1、2天，5-氟尿嘧啶（生產廠家：山西普德藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20051113，規格：0.25 g）400 mg/m2靜脈滴注，亞葉酸鈣（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32022391，規格：0.1 g）200 mg/m2靜脈滴注，以14 d為1個周期，連續治療12個周期。觀察組予以改良FOLFOXIRI方案治療：第1天，伊立替康150 mg/m2靜脈輸注90 min，續接奧沙利鉑85 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2，然后持續泵入48 h氟尿嘧啶2 800 mg/m2，以14 d為1個周期，直到發生腫瘤進展、腫瘤根治切除或不良反應且無法耐受時。兩組均預防性給予5-羥色胺3受體阻滯劑防治嘔吐;出現膽堿能反應則應用皮下注射阿托品（生產廠家：浙江瑞新藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H33020465，規格：1 mL︰0.5 mg）

0.25 mg治療;出現腹瀉則給予口服洛哌丁胺（生產廠家：西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10910085，規格：2 mg）2 mg治療;若患者出現Ⅲ級及以上腹瀉，則將伊立替康減量25%;若出現Ⅲ級及以上胃炎及皮炎，則將氟尿嘧啶減量15%;若出現Ⅱ級以上的周圍神經毒性反應且持續14 d以上，則暫停使用奧沙利鉑直至毒性反應消失;若出現Ⅲ級及以上血小板減少且持續3 d以上，則將所有藥物減量15%。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組療效。應用實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）進行評估，包括4個條目，即完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD），其中治療后病灶完全消失為CR，治療后有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%為PR，治療后出現新病灶或者所有可測量目標病灶的直徑總和高于基線≥20%為PD，治療后靶病灶減小的程度沒達到PR或者增加的程度也沒達到PD水平為SD。其中客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD，兩組均于治療4個周期后進行評估[7]。（2）比較兩組不良反應發生情況。通過記錄治療期間不良反應的發生情況以評價其安全性，依據美國國立癌癥研究所（NCI）制定的常見不良反應分級標準（common terminology criteria adverse events，CTCAE）進行分級，分為0～4級[8]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 24.0對本研究數據資料進行處理，計量資料行t檢驗，以（x±s）表示，計數資料采用χ檢驗，以（%）表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組ORR為60.00%（21/35），高于對照組的34.29%（12/35），差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組DCR為88.57%（31/35），高于對照組的74.29%（26/35），差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組治療期間不良反應發生情況比較 治療期間，觀察組Ⅲ級不良反應發生率分別為11.43%（4/35），低于對照組的45.71%（16/35），差異有統計學意義（χ=10.080，P<0.05）。觀察組Ⅳ級不良反應發生率為0，低于對照組的8.57%（3/35），差異無統計學意義（χ=3.134，P>0.05）。觀察組粒細胞減少發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ=8.824，P<0.05）。兩組貧血、血小板下降、腹瀉、乏力、惡心、脫發及外周神經反應發生率比較，差異均無統計學意義（χ=0.919、0.134、1.472、1.061、0.915、0.971、0.170，P>0.05）。見表3。

3 討論

目前，NCCN指南及ESMO指南均推薦將FOLFOXIRI方案作為結直腸癌治療的一線方案[9-10]。但仍有部分患者在經過該方案的規范治療后出現了復發及轉移;另外，由于結直腸癌起病隱匿，早期并無典型臨床癥狀，就診時大部分患者已屬中晚期，失去了最佳治療時機。因此，如何選擇合適的輔助化療方案，進而提高治療有效率并延長患者生存時間，已成為當今研究熱點。

Sunakawa等[11]對日本進展期結直腸癌患者應用FOLFOXIRI方案的Ⅰ期研究中表明，對該方案中的藥物劑量進行相應調整后，其在治療中產生的毒性反應是可控的，且該方案中的推薦劑量是適用于東方人的。劉捷等[3]為適用于中國人體質及耐受性亦將原方案進行改良，且治療后患者ORR為51.1%，DCR為85.1%，與國外報道結果相似。本研究中觀察組患者ORR為60.00%，DCR為88.57%，略高于上述研究結果，可能與本研究樣本量較小有關。GONO研究顯示，FOLFOXIRI方案較FOLFIRI方案相比顯著提高了患者的無進展生存期、生存時間及有效率;但HORG研究則顯示兩種方案對患者的ORR、生存時間及中位無進展生存期的影響無顯著差異[4，12]。推測與HORG研究中氟尿嘧啶的給藥方式保留了靜脈推注，所以導致腹瀉等毒副反應發生率未顯著減少有關，因此本研究方案中均將氟尿嘧啶的給藥方式改為靜脈滴注。此外，粒細胞減少與腹瀉作為該方案中的劑量限制性毒性，與伊立替康的活性代謝產物SN-38所產生的細胞毒性有一定相關性[13-14]。SN-38會在肝臟UGT1A1的糖基化作用下發生葡萄糖醛酸化失活進而生成SN-38G，隨著膽汁排泄進入腸道，并被腸道內細菌產生的酶重新分解成SN-38，繼而對腸道黏膜造成損傷，引發腹瀉[15-16]。還有研究顯示，UGT1A1的表達是可變的，因此會引起不同患者間SN-38糖化反應的速率相差較大，導致個體間不良反應程度的不同，且UGT1A1*28的多態性與預測伊立替康相關毒性反應之間存在相關性，因此將伊立替康劑量下調可能有利于減輕毒性反應[17-19]。既往研究中，Ⅲ、Ⅳ級粒細胞下降的發生率為35.0%～55.0%，Ⅲ、Ⅳ級腹瀉的比例為20.0%～27.7%[4，12]。本研究中觀察組Ⅲ級不良反應發生率為11.43%，且無一例Ⅳ級不良反應發生，其中Ⅲ級粒細胞下降發生率為2.86%，Ⅲ級腹瀉發生率為2.86%，均低于上述研究結果且低于對照組，可能與本研究方案中將伊立替康及氟尿嘧啶進行調劑且研究中還給予藥物進行預防有關。

綜上所述，本研究在國外關于FOLFOXIRI方案治療結直腸癌患者相關研究的經驗上，初步改良了用藥劑量及給藥方式，較標準FOLFOXIRI方案相比提高了治療有效率，降低了不良反應的發生率。但本研究樣本量較小，可能存在統計偏移，且未對其進行遠期療效觀察，尚有待進一步大樣本量多中心研究進行深入驗證。

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（收稿日期：2021-09-06） （本文編輯：張明瀾）