喉鱗狀細(xì)胞癌與T淋巴細(xì)胞的潛在聯(lián)系

楊新建　戴德　羅國(guó)慶

【摘要】 慢性炎癥在喉癌發(fā)病機(jī)制中起重要作用，尤其是CD4、CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤表面抗原提呈及病變細(xì)胞清除機(jī)制。腫瘤特異性CD4T細(xì)胞能產(chǎn)生多種趨化因子以增強(qiáng)CD8T細(xì)胞的聚集、增殖和效應(yīng)功能，亦可部分逆轉(zhuǎn)免疫耐受，而CD4T細(xì)胞的Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞則介導(dǎo)多種腫瘤免疫抑制反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明，淋巴細(xì)胞數(shù)量相對(duì)減少與喉癌的不良預(yù)后和生存率相關(guān)，而較高的CD8T細(xì)胞/Treg細(xì)胞比值通常與腫瘤良好的預(yù)后相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 喉癌 免疫抑制 CD4T細(xì)胞 CD8T細(xì)胞 免疫抑制性T細(xì)胞

Potential Association with T Lymphocytes in Laryngeal Squamous Cell Carcinoma/YANG Xinjian， DAI De， LUO Guoqing. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： -188

[Abstract] Chronic inflammation plays an essential role in the pathogenesis of laryngeal cancer， especially the mechanism of tumor surface antigen presentation mediated and the clearance of pathological cells by CD4 and CD8 T cells. Tumor-specific CD4 T cells can produce a variety of chemokines to enhance the aggregation， proliferation and effector function of CD8 T cells， and partially reverse immune tolerance， while Th17 cells and Treg cells of CD4 T cells mediate various tumor immunosuppressive responses. Several studies have shown that a relative decrease in lymphocyte count is associated with poor prognosis and survival in laryngeal cancer， while a higher CD8 T-cell/Treg ratio is generally associated with favorable tumor prognosis.

[Key words] Laryngeal cancer Immunosuppression CD4 T cells CD8 T cells Regulatory T cells

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.046

喉鱗狀細(xì)胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC）是頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其5年生存率在局限性侵犯范圍患者約為75%，局部侵犯患者約為44%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者約為35%[1]。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道LSCC患者1、3、5年的生存率分別為96.29%、74.24%和42.14%[2]。在過(guò)去40年中，雖然LSCC總發(fā)病率在下降，但其5年生存率從66%下降到63%，這是少數(shù)幾個(gè)生存率下降的腫瘤疾病之一[3]。

喉癌的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)危險(xiǎn)因素。其中最重要的是吸煙與喝酒。吸煙與喉癌的發(fā)展呈線性關(guān)系，吸煙者患喉癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的10～15倍，最重度吸煙者患喉癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30倍[4]。吸煙與喝酒引起的慢性炎癥在LSCC的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。尤其是炎癥細(xì)胞中CD4、CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤表面抗原提呈與病變細(xì)胞清除作用，以及免疫抑制性T細(xì)胞（Treg）在腫瘤中由多種機(jī)制誘導(dǎo)的免疫抑制，以致無(wú)法識(shí)別及清除病變細(xì)胞。

腫瘤生長(zhǎng)主要由CD4和CD8T細(xì)胞控制[5]。在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，腫瘤相關(guān)免疫主要有三個(gè)階段，即消除、平衡和逃逸[6-8]。在細(xì)胞癌變轉(zhuǎn)化后，新生的腫瘤病變觸發(fā)免疫反應(yīng)，機(jī)體免疫能特異性地清除這些病變，從而保護(hù)宿主免受癌癥的侵襲，這是指消除階段。然而，當(dāng)免疫反應(yīng)在平衡期時(shí)，則無(wú)法完全清除腫瘤細(xì)胞，但仍然可以阻止腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)，不完全清除腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞變異的產(chǎn)生，即免疫原性降低。Koebel等[9]在小鼠中證實(shí)了這一階段的存在，以及免疫系統(tǒng)維持隱匿性癌癥平衡狀態(tài)的能力，在這個(gè)免疫平衡狀態(tài)過(guò)程中，低免疫原性的腫瘤細(xì)胞最終發(fā)展為臨床表現(xiàn)的腫瘤。

1 CD8T細(xì)胞

CD8T細(xì)胞可分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。關(guān)于CD8T細(xì)胞向細(xì)胞毒性T細(xì)胞的分化具體機(jī)制如下，原代CD8T細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞受體（TCR）與抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的肽-主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相互作用，由共刺激信號(hào)和細(xì)胞外細(xì)胞因子的刺激下逐步活化。活化的CD8T細(xì)胞在依賴IL-2的機(jī)制下，最終分化為具有高度細(xì)胞毒性效應(yīng)CD8T細(xì)胞[10-11]。

細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）通過(guò)其TCR識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的抗原-MHC復(fù)合物，形成免疫突觸。CTL被激活后，CTL內(nèi)的顆粒進(jìn)入免疫突觸，將其內(nèi)容物釋放進(jìn)去。CTL內(nèi)的顆粒含有FAS配體、穿孔素和顆粒酶。CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒性對(duì)靶細(xì)胞有兩種不同的途徑。其中一條途徑是FAS配體與靶細(xì)胞上的FAS相互作用，通過(guò)激活caspase-8和caspase-3導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。在另一種途徑中，穿孔素在靶細(xì)胞膜上打開(kāi)通道，顆粒酶B通過(guò)通道進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，通過(guò)激活caspase-3導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡[12]。

2 CD4T細(xì)胞

CD8T細(xì)胞因?yàn)榫哂袕?qiáng)大的細(xì)胞毒性，通常被視為對(duì)控制腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的免疫細(xì)胞類型。相比之下，腫瘤特異性CD4T細(xì)胞則顯示出復(fù)雜的生物學(xué)特性，它們的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了向CD8T細(xì)胞提供輔助信號(hào)的任務(wù)[13]。原代CD4T細(xì)胞能夠分化成多個(gè)效應(yīng)子亞群，主要的輔助細(xì)胞亞型是Th1和Th2。Th1的分泌依賴于局部IL-12的分泌，而Th2細(xì)胞的產(chǎn)生依賴于IL-4和IL-12的缺乏。據(jù)報(bào)道，Th2細(xì)胞具有抗腫瘤作用[14]。移植的Th2細(xì)胞能夠根除小鼠皮下MHC Ⅱ類陰性骨髓瘤[15]。Th2細(xì)胞在體內(nèi)的持久性與長(zhǎng)期免疫相關(guān)。然而，Th1細(xì)胞也被認(rèn)為是癌癥免疫重要的輔助細(xì)胞類型，通過(guò)分泌激活腫瘤細(xì)胞表面死亡受體的細(xì)胞因子和誘導(dǎo)表位的擴(kuò)散來(lái)參與腫瘤細(xì)胞的殺傷[16]。

3 CD4與CD8T細(xì)胞的相互作用

IFN-γ是一種由活化的CD4和CD8T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子。Kammertoens等[17]揭示了IFN-γ對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）的影響，并確定了腫瘤間質(zhì)中的腫瘤抑制效應(yīng)。IFN-γ可誘導(dǎo)腫瘤血管系統(tǒng)退化，并且IFN-γ來(lái)源的T細(xì)胞也可以促進(jìn)腫瘤緩解。在惡性間皮瘤模型中，當(dāng)CD4和CD8T淋巴細(xì)胞共同轉(zhuǎn)移時(shí)，顯示出顯著增強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)和腫瘤免疫反應(yīng)，然而，僅轉(zhuǎn)移CD8T細(xì)胞則不足以誘導(dǎo)腫瘤的緩解[18]。Church等[19]證明了腫瘤特異性CD4T細(xì)胞有助于維持腫瘤誘導(dǎo)CD8T細(xì)胞免疫功能的作用。總的來(lái)說(shuō)，腫瘤特異性CD4T細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生趨化因子和IL-2，增強(qiáng)CD8T細(xì)胞的聚集、增殖和效應(yīng)功能[20]。

CD4和CD8T細(xì)胞反應(yīng)通過(guò)降低CD8T細(xì)胞表面的腫瘤免疫識(shí)別閾值而增強(qiáng)對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答，這些抗原在沒(méi)有CD4T細(xì)胞的情況下是不會(huì)觸發(fā)腫瘤緩解的。Surman等[21]研究表明，轉(zhuǎn)移Th1極化的CD4T細(xì)胞可誘導(dǎo)腫瘤特異性CD8T細(xì)胞反應(yīng)和腫瘤緩解。在小鼠模型中，通過(guò)轉(zhuǎn)移TCR修飾的CD4T細(xì)胞，可以克服CD8T細(xì)胞對(duì)自身抗原MDM-2的耐受[22]。在具有弱免疫原性腫瘤的研究中，可以觀察到已經(jīng)轉(zhuǎn)化為耐受性CD8⁺T細(xì)胞，在CD4T細(xì)胞的輔助下，可部分逆轉(zhuǎn)免疫耐受[23]。

與Th1和Th2不同的另一個(gè)輔助細(xì)胞是Th17譜系，是由TGF-β和IL-6誘導(dǎo)激活[24]。Muranski等[25]研究報(bào)告表明，通過(guò)依賴IFN-γ的腫瘤特異性Th17可清除黑色素瘤。與Th17細(xì)胞相比，Th1極化細(xì)胞能夠分泌更高水平的IFN-γ，但研究人員發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在介導(dǎo)晚期黑色素瘤的清除方面更具優(yōu)勢(shì)。事實(shí)上，Th17細(xì)胞在體外刺激時(shí)，除了分泌IL-17和TNF-α外，也會(huì)分泌IFN-γ[26]。Voo等[27]證明IL-17的表達(dá)并不局限于Th17細(xì)胞，抑制性Treg可同時(shí)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORγt（Th17）和Foxp3。此外，有證據(jù)表明，在腫瘤微環(huán)境中，Th17細(xì)胞有可能轉(zhuǎn)化為免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[28]。

4 Treg細(xì)胞

根據(jù)免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的生物學(xué)特性，可分為兩組：自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（自然發(fā)生的Tregs，nTregs）和誘導(dǎo)性T細(xì)胞（誘導(dǎo)性Tregs，iTregs）。兩種類型的Treg均能普遍表達(dá)Foxp3[29]。nTreg在胸腺中自然發(fā)育，其抑制作用是通過(guò)細(xì)胞間接觸實(shí)現(xiàn)的。其主要功能是維持正常的免疫耐受和控制炎癥反應(yīng)[30]，iTregs來(lái)源于腫瘤微環(huán)境信號(hào)誘導(dǎo)的外周血中未成熟的T細(xì)胞[31]。

Tregs主要通過(guò)以下5種機(jī)制抑制免疫：（1）Tregs分泌IL-10、TGF-β、IL-35等抑制性細(xì)胞因子，通過(guò)IL-10等依賴途徑抑制免疫功能[32]。（2）Tregs通過(guò)分泌顆粒酶和穿孔素殺死效應(yīng)細(xì)胞，穿孔素是介導(dǎo)CTL、NK等細(xì)胞毒性的主要分子[33]。（3）Treg通過(guò)以下三種方式干擾細(xì)胞代謝影響效應(yīng)細(xì)胞功能：①消耗TME中的IL-2，效應(yīng)細(xì)胞的增殖需要維持IL-2水平。Tregs與效應(yīng)T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)并消耗大量IL-2，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的生長(zhǎng)[34]。②Treg通過(guò)產(chǎn)生胞外酶CD39和CD73促進(jìn)TME中腺苷的產(chǎn)生，腺苷是一種已知的抑制分子，并通過(guò)不同的腺苷受體（A、A、A和A）傳遞抑制信號(hào)[35]。③Treg通過(guò)縫隙連接將大量cAMP轉(zhuǎn)移到效應(yīng)T細(xì)胞，以干擾其代謝[33]。（4）調(diào)節(jié)因子的分化和增殖，從而抑制NKT細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能[36]。（5）MDSC和Treg產(chǎn)生的因子形成正反饋回路，以促進(jìn)每個(gè)抑制種群的擴(kuò)增并加強(qiáng)抑制環(huán)境[37]。

5 小結(jié)

正如從文獻(xiàn)中看到的，CD4T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的免疫調(diào)節(jié)，往往取決于腫瘤微環(huán)境和患者自身的免疫狀態(tài)。CD4T細(xì)胞能夠與多種類型免疫細(xì)胞和其他非造血細(xì)胞進(jìn)行相互作用而調(diào)節(jié)腫瘤免疫。然而，惡性疾病通過(guò)大量的適應(yīng)性，克服了宿主的多種腫瘤抑制機(jī)制。癌癥是一種不斷進(jìn)化的疾病，逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)是腫瘤發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。在癌癥晚期，當(dāng)腫瘤被確診時(shí)，CD4和CD8T細(xì)胞的反應(yīng)通常是無(wú)效的[38]。

CD8T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)大多被認(rèn)為有利于患者的生存，CD8T細(xì)胞/Treg的比值被認(rèn)為是不同類型癌癥的重要預(yù)后因素。較高的CD8+T細(xì)胞/Treg比值通常與腫瘤良好的預(yù)后相關(guān)[39]。宿主對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)是淋巴細(xì)胞依賴性的。一些臨床研究已經(jīng)確定，淋巴細(xì)胞相對(duì)減少與LSCC的不良預(yù)后和生存率相關(guān)。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比例（NLR）升高的患者通常有相對(duì)的淋巴細(xì)胞減少，這可能反映了CD4T輔助細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD8+細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤的免疫功能的減弱[40]。雖然已有眾多的回顧性研究分析表明LSCC患者術(shù)前NLR、MLR及PLR與患者的良好預(yù)后明顯相關(guān)[41-42]，但還需要更多的前瞻性隨機(jī)研究來(lái)驗(yàn)證淋巴細(xì)胞與LSCC的關(guān)系，甚至可以細(xì)分為CD4T輔助細(xì)胞、細(xì)胞毒性CD8T細(xì)胞和免疫抑制性T細(xì)胞在LSCC患者腫瘤的不同發(fā)展時(shí)期的數(shù)量變化，也有必要進(jìn)行相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其潛在的病理生理機(jī)制。

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（收稿日期：2022-01-07） （本文編輯：張爽）