阿替普酶靜脈溶栓聯合丁苯酞治療對急性重癥腦梗死患者神經和凝血功能的影響

謝濤波，鐘純正，符堯天，王國卿，米東華

腦梗死是臨床常見的腦局部血流障礙性疾病，好發于中老年人群，臨床表現為突然的意識、肢體障礙，急性期最為危險，具有高的致殘率和病死率［1］。目前，早期靜脈溶栓是急性重癥腦梗死患者的有效治療方案，但溶栓藥物治療受發病“時間窗”限制，且血管再閉塞、神經元受損風險較高，故輔以神經保護劑顯得尤為重要［2］。丁苯酞為一種神經保護劑，可擴張急性重癥腦梗死患者的梗死血管，重建微循環，加快腦組織局部血液循環速度，從而保護神經元，但單一使用神經保護劑治療往往達不到臨床預期［3］。部分研究將阿替普酶靜脈溶栓與丁苯酞聯合應用于急性重癥腦梗死治療取得了較好的療效，但該方案在凝血功能、腦血流灌注等方面的有關作用機制尚未完全明確［4］。因此，筆者做了如下研究，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年8 月—2020 年5 月于海南省儋州市人民醫院就診的急性重癥腦梗死患者120例，根據治療方案不同將其等分為2 組。對照組60例，男38例，女22例；年齡41~79 歲，平均（63.43±6.81）歲；病程0~4.5 h，平均（3.26±0.79）h；美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）18~28 分，平均（23.51±2.71）分；疾病類型：腦基底節梗死25例，腦枕、顳、額葉梗死17例，腦干梗死13例，小腦梗死5例。觀察組60例，男36例，女24例；年齡42~79 歲，平均（64.52±6.83）歲；病程0~4.5 h，平均（3.22±0.85）h；NIHSS 18~27分，平均（22.98±2.68）分；疾病類型：腦基底節梗死27例，腦枕、顳、額葉梗死16例，腦干梗死12例，小腦梗死5例。2組性別（χ2=0.141）、年齡（t=0.875）、病程（t=0.267）、治療前NIHSS（t=1.077）及疾病類型（χ2=0.147）差異均無統計學意義，具有可比性。本研究通過本院醫學倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［5］及頭顱CT確診為急性重癥腦梗死。（2）病例資料完整者。（3）本研究符合藥物臨床試驗質量管理規范要求。（4）生命體征平穩，清醒合作，無溝通障礙，能配合基礎治療者。（5）首次急性發病患者。排除標準：（1）合并有心、肝、腎等功能不全者。（2）合并腦出血患者。（3）合并全身感染、惡性腫瘤患者。（4）復發性腦梗死患者。（5）對阿替普酶靜脈溶栓、丁苯酞過敏者。（6）中途退出研究或失訪患者。

1.3 治療方法 所有患者入院后完善相關檢查，予以控制血糖、保護腦細胞、抗血小板聚集等常規治療并輔以合理飲食、適當運動。（1）對照組。常規治療基礎上予以阿替普酶（山東阿華生物藥業有限公司，國藥準字S20070023）靜脈溶栓治療，劑量0.9 mg∕kg 體質量，2 min 內靜脈注射10%，剩余90%混合250 mL生理鹽水靜脈滴注，90 min左右滴注完畢。患者行常規顱腦CT檢查，凝血功能檢查，確定溶栓24 h內無出血征像，口服阿司匹林300 mg∕d，連續7 d后劑量降低為100 mg∕d，再連續口服7 d。（2）觀察組。在對照組基礎上加用丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299）口服治療，200 mg∕次，每日3次，持續服用14 d。

1.4 效果評價 （1）療效。治療14 d 后根據NIHSS 療效指數（%）制定療效評估標準，NIHSS 療效指數（%）=（治療前積分-治療后積分）∕治療前積分×100%。①臨床治愈：治療后患者NIHSS 療效指數≥85%，可獨立生活，神經功能恢復正常；②顯效：NIHSS 療效指數在50%~84%之間，生活可自理；③有效：NIHSS 療效指數在20%~49%之間，神經功能改善不明顯，部分生活可自理；④無效：NIHSS 療效指數＜19%，神經功能無任何改善，甚至加重，生活無法自理。（2）神經功能。于治療前、治療14 d后采用NIHSS評估2組神經功能，正常人評分為0分，評分越高提示神經功能受損越嚴重。（3）凝血功能。于治療前、治療14 d后采集患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r∕min離心15 min，取上清液。采用全自動凝血分析儀（Roche 公司）測定凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activited partial thomboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）及纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）水平。（4）多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5 hydroxytryptamine，5-HT）。于治療前、治療14 d 后采集患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r∕min離心10 min取上清液。采用高效液相色譜法測定DA、5-HT 水平。（5）腦血流灌注量。所有患者均在治療前、治療14 d后進行腦灌注CT檢查。由2名經過專業培訓、工作經驗5年以上的放射科醫師共同進行影像分析并記錄腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦 血 容 量（cerebral blood volume，CBV）及平均通過時間（mean transit time，MTT）。測量時避開偽影、大血管、腦溝等區域，每個興趣區重復測量3 次，取其平均值為最終測量結果。（6）不良反應。記錄2 組治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用±s表示，2組間比較用2獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較用配對t檢驗；計數資料用例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組和觀察組臨床療效比較 觀察組臨床療效和總有效率優于對照組（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups表1 2組臨床療效比較［n=60，例（%）］

2.2 2組患者NIHSS 比較 2 組治療前NIHSS 差異無統計學意義，治療后NIHSS均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of NIHSS before and after treatment between the two groups表2 2組患者治療前后NIHSS比較（n=60，分，±s）

Tab.2 Comparison of NIHSS before and after treatment between the two groups表2 2組患者治療前后NIHSS比較（n=60，分，±s）

組別對照組觀察組t治療前23.51±2.71 22.98±2.68 1.077治療后13.54±1.47 7.48±1.14 25.234＊＊t 25.049＊＊41.225＊＊

2.3 2組治療前、后血清PT、APTT、TT、FIB 水平比較 2 組治療前以及對照組治療前后的血清PT、APTT、TT、FIB 水平差異均無統計學意義，治療后觀察組血清PT、APTT、TT 水平均高于治療前和對照組，FIB 水平低于治療前和對照組（P＜0.05），見表3。

2.4 2組治療前、后血清DA、5-HT 水平比較 2 組治療前血清DA、5-HT水平差異無統計學意義，治療后血清DA、5-HT 水平均較治療前升高（P＜0.05），觀察組治療后血清DA、5-HT 水平均高于對照組（P＜0.05），見表4。

2.5 2組治療前后CBF、CBV、MTT 比較 2 組治療前血清CBF、CBV、MTT 水平差異無統計學意義，治療后CBF、CBV 均較治療前升高，MTT 縮短（P＜0.05）；觀察組治療后CBF、CBV 高于對照組，MTT 短于對照組（P＜0.05），見表5。

2.6 2組治療期間不良反應發生率比較 治療期間觀察組（7例）與對照組（5例）不良反應發生率（11.67%vs.8.33%）差異無統計學意義（χ2=0.370，P＞0.05），其中觀察組出現頭暈、困倦、注射點出血各2例，牙齦出血1例；對照組出現頭暈2例，牙齦出血、注射點出血、困倦各1例，均無特殊處理，停藥數天后自行消退。

3 討論

最新研究顯示，阿替普酶靜脈溶栓治療對急性重癥腦梗死患者同樣有效，能夠有效激活纖溶酶原，溶解血栓，促進患者梗死區域腦組織中的血液供應恢復，修復受損的神經功能［6］。李亮杰等［7］研究證實，急性重癥腦梗死患者在發病0~4.5 h內接受阿替普酶靜脈溶栓治療的療效高于常規治療，且安全可靠。然而，也有研究發現，急性重癥腦梗死患者僅采用阿替普酶靜脈溶栓治療，溶栓治療后有高達30%左右的患者會出現血管再閉塞情況，因此，聯合神經保護劑治療十分重要［8］。丁苯酞能夠清除氧自由基，提高抗氧化酶活性，可作用于腦缺血的多個病理環節，是治療缺血性腦血管疾病的新藥［9］；其還具有較強的抗腦缺血作用，可以明顯改善腦缺血區的微循環和血流量，增加缺血區毛細血管的數量，減輕腦水腫，縮小腦梗死的體積，改善腦能量代謝，減少神經細胞凋亡，抑制血栓形成［10］；對急性腦梗死亦有明顯的治療作用，可以促進患者受損的神經功能恢復［11］。本研究顯示，觀察組臨床療效及總有效率均優于對照組，治療后的CBF、CBV 高于對照組，而NIHSS、MTT 低于對照組，表明阿替普酶靜脈溶栓單一藥物治療急性重癥腦梗死患者血管擴張效果一般，而輔以丁苯肽則可在降低腦梗死面積的同時，抑制氧自由基的釋放，對急性重癥腦梗死患者的血流灌注具有改善作用，有利于神經功能的修復和重建。

Tab.3 Comparison of serum PT,APTT,TT and FIB levels before and after treatment between the two groups表3 2組治療前、后血清PT、APTT、TT、FIB水平比較 （n=60，±s）

Tab.3 Comparison of serum PT,APTT,TT and FIB levels before and after treatment between the two groups表3 2組治療前、后血清PT、APTT、TT、FIB水平比較 （n=60，±s）

組別對照組觀察組t PT（s）治療前10.52±3.71 10.52±2.13 0.000治療后11.64±2.68 14.01±2.27 5.227＊＊t 1.896 8.685＊＊APTT（s）治療前19.54±2.58 19.47±2.56 0.149治療后19.34±2.66 23.11±0.37 10.874＊＊t 0.418 10.901＊＊TT（s）治療前11.86±2.84 12.54±2.83 1.340治療后12.54±2.83 14.04±2.15 3.269＊＊t 1.314 3.269＊＊FIB（g∕L）治療前4.02±0.53 4.10±0.45 0.892治療后3.88±0.84 2.74±0.36 9.662＊＊t 1.092 18.280＊＊

Tab.4 Comparison of serum DA and 5-HT levels before and after treatment between the two groups表4 2組治療前、后血清DA、5-HT水平比較 （n=60，±s）

Tab.4 Comparison of serum DA and 5-HT levels before and after treatment between the two groups表4 2組治療前、后血清DA、5-HT水平比較 （n=60，±s）

組別對照組觀察組t DA（μg∕L）治療前123.54±21.75 123.17±20.69 0.096治療后162.15±32.47 181.54±35.72 3.111＊＊t 7.653＊＊10.953＊＊5-HT（μg∕L）治療前218.44±32.14 219.62±32.41 0.538治療后279.51±37.73 321.85±42.77 5.750＊＊t 9.544＊＊14.756＊＊

Tab.5 Comparison of CBF,CBV and MTT before and after treatment between the two groups表5 2組治療前、后CBF、CBV、MTT比較 （n=60，±s）

Tab.5 Comparison of CBF,CBV and MTT before and after treatment between the two groups表5 2組治療前、后CBF、CBV、MTT比較 （n=60，±s）

組別對照組觀察組t CBF［mL∕（100 g·min）］治療前16.61±1.76 16.57±1.52 0.133治療后19.53±2.11 22.48±2.37 7.201＊＊t 8.232＊＊16.259＊＊CBV（mL∕100 g）治療前1.62±0.20 1.61±0.19 1.036治療后1.98±0.22 2.26±0.23 6.814＊＊t 9.379＊＊16.877＊＊MTT（s）治療前9.11±0.68 9.06±0.81 1.028治療后7.55±0.72 6.11±0.49 12.807＊＊t 12.201＊＊8.974＊＊

急性重癥腦梗死患者病灶組織DA、5-HT 等單胺類神經遞質表達受到限制，與正常相比呈過低狀態，且患者腦損傷嚴重程度與DA、5-HT受抑制的嚴重程度有關［12］。本研究中，2 組患者治療后血清DA、5-HT水平均較治療前升高，且觀察組升高更明顯，證實阿替普酶靜脈溶栓聯合丁苯酞治療可有效提高急性重癥腦梗死患者的神經遞質水平，與既往報道［13］結果相似。阿替普酶具有較高的特異性，可對血栓中纖溶酶原進行高選擇性作用，對正常血液循環纖溶酶原的影響較小，不會影響全身性纖溶作用［14］。丁苯酞可抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，提高紅細胞變形能力［15］。2 種藥物聯合治療后，血清PT、APTT、TT水平高于單一阿替普酶靜脈溶栓治療患者，FIB 水平低于單一阿替普酶靜脈溶栓治療患者，提示阿替普酶靜脈溶栓聯合丁苯酞治療可改善急性重癥腦梗死患者的凝血功能。另外，2 組患者治療期間有少數出現輕度頭昏、困倦等不良反應癥狀，未予以特殊處理均在停止給藥數天后自行消失，且2組不良反應發生率相當，表明聯合治療安全性較好。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓聯合丁苯酞治療可有效提高急性重癥腦梗死患者的神經遞質水平，改善腦血流灌注和凝血功能，促進神經功能修復和重建，且安全性高，值得臨床推薦。