南京地區學齡前兒童先天性心臟病的流行病學調查分析

閔衛紅，陳 梅，殷 杰

（南京醫科大學附屬兒童醫院，江蘇 南京 210000）

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）通常被定義為出生時心臟或大血管的結構異常，其常見類型包括房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD)、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA)和法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF)等。一項針對1970-2017 年間130 萬名活產嬰兒的薈萃分析顯示，每1 000 名新生兒中CHD 患兒為8.2 例[1]。在中國，CHD 是最常見的出生缺陷之一，新生兒每年患該病的有12 萬～15 萬，給家庭和社會帶來了沉重的負擔[2]。因此，本研究對南京地區學齡前兒童CHD 進行流行病學調查，并分析其影響因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 調查對象

調查對象均來自南京市11 個市轄區幼兒園和托兒所的學齡前兒童，共計123 505 人，其中男童64 087 人，女童59 418 人，平均年齡（4.26±1.32）歲。將篩選出的453 例CHD 患兒納入病例組，其余兒童納入對照組。入選標準：①年齡3～6 歲；②監護人同意參加本調查研究并簽署知情同意書。排除標準：①非南京地區出生的兒童；②兒童監護人存在嚴重的精神障礙或神經系統疾病者；③調查信息不完整者。

1.2 調查方法

對調查對象采取一般體檢、復診和確診的3 級調查方法，并向所有調查對象的監護人發放《學齡前兒童CHD 流行病學調查問卷》，由經過統一培訓的人員指導填寫調查問卷。體檢時重點關注兒童心臟聽診時是否有雜音或P2 亢進、分裂及經皮血氧飽和度情況（24h 監測右上肢及任一下肢的血氧飽和度，右手或任何一只腳≥95%，且兩者差異≤3%為陰性），并將具有以下情況之一的兒童作為復診對象：①兒童身高、體重、營養狀況和身體素質低于正常同齡兒童；②有多次上呼吸道感染史；③由具有5 年以上本專業工作經驗的主治醫師聽診心臟雜音在Ⅱ級以上；④靜息狀態下甲床及口唇發紺。對復診對象行心臟超聲心動圖檢查確診。

1.3 調查內容

人口統計學資料包括：調查對象的姓名、年齡、性別、民族、家庭住址、孕周及四級親屬之內的CHD 家族史；調查對象父母的年齡、職業、孕期居住地、是否近親結婚、高血壓遺傳史及吸煙飲酒史等；調查對象母親本胎懷孕時的年齡、本胎胎數、在本胎孕早期（孕期前3 個月）是否接觸有毒物質（如酚類、甲醛、油漆等）、孕早期病毒感染史及孕早期服藥史（如沙利度胺、維生素A 及衍生物、抗癲癇藥和非甾體類抗炎藥等）。

1.4 統計學方法

應用SPSS 21.0 對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（n）或百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析CHD 相關影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組兒童的一般臨床資料分析

123 505 例兒童中共發現CHD 患兒453 例，總患病率為3.67‰。病例組與對照組兒童性別、民族、父母高血壓遺傳史、本胎胎數和胎兒孕周差異無統計學意義（P＞0.05），兩組CHD 家族史、孕婦接觸二手煙史、孕早期有毒物質接觸史、孕早期病毒感染史、孕早期服藥史所占比例及母親懷孕時年齡比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組兒童的一般臨床資料分析［n（%）,±s］Table 1 Analysis of general clinical data of children in the two groups[n(%),±s]

表1 兩組兒童的一般臨床資料分析［n（%）,±s］Table 1 Analysis of general clinical data of children in the two groups[n(%),±s]

一般臨床資料性別男性女性民族漢族少數民族CHD 家族史（是/否）父母高血壓遺傳史（是/否）孕婦接觸二手煙史（是/否）母親懷孕時年齡（歲）孕早期有毒物質接觸史（是/否）孕早期病毒感染史（是/否）孕早期服藥史（是/否）本胎胎數單胎2 個及以上胎兒孕周足月提前或推遲2 周以上對照組（n=123 052）病例組（n=453）χ2 P 0.228 0.633 63 857（51.89）59 195（48.11）230（50.77）223（49.23）1.334 0.248 121 382（98.64）1 670（1.36）367（0.30）/122 685（99.70）8 348（6.78）/114 704（93.22）18 651（15.16）/104 401（84.84）26.35±3.06 7 342（5.97）/115 710（94.03）24 366（19.80）/98 686（80.20）16 309（13.25）/106 743（86.75）444（98.01）9（1.99）5（1.10）/448（98.90）24（5.30）/429（94.70）95（20.97）/358（79.03）27.29±3.34 43（9.49）/410（90.51）137（30.24）/316（69.76）90（19.87）/363（80.13）9.752 1.577 11.850-6.524 9.979 30.940 17.150 1.588 0.002 0.209 0.001＜0.001 0.002＜0.001＜0.001 0.208 114 825（93.31）8 227（6.69）416（91.83）37（8.17）1.072 0.301 111 746（90.81）11 306（9.19）405（89.40）48（10.60）

2.2 CHD 分型構成比

在453 例CHD 患兒中，單一心臟缺陷中ASD 比例最高，占37.55%；其次分別為VSD（占28.70%）、PDA（占15.89%）、肺動脈瓣狹窄（pulmonary stenosis，PS，占5.08%）、TOF（3.97%）和主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS，占0.88%）。男性、女性患兒中單一心臟缺陷ASD 占比最高，分別為36.96%、38.57%，見表2。

表2 CHD 分型構成比[n（%）]Table 2 Composition ratio of CHD classification[n(%)]

2.3 CHD 影響因素分析

以CHD 為因變量，以母親懷孕時年齡、CHD 家族史、孕婦接觸二手煙史、孕早期有毒物質接觸史、孕早期病毒感染史和孕早期服藥史為自變量，做單因素Logistic 回歸分析（1∶1 配對COX 比例風險模型擬合），發現CHD 家族史、孕婦接觸二手煙史、孕早期有毒物質接觸史、孕早期病毒感染史和孕期服藥史是可疑危險因素（以α=0.05 為標準），見表3。后續對初篩的5 個可疑危險因素行1∶1 配對條件多因素Logistic 回歸分析（入選標準α=0.05，排除標準β=0.1），發現CHD 家族史（OR=4.941，95%CI：2.344～9.921）、母親孕早期病毒感染史（OR=4.148，95%CI：2.232～8.310）和孕早期用藥史（OR=3.007，95%CI：2.473～4.304）是CHD 的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 CHD 影響因素單因素Logistic 回歸分析結果Table 3 Results of univariate logistic regression analysis of CHD risk factors

表4 CHD 影響因素多因素Logistic 回歸分析結果Table 4 Results of multivariate logistic regression analysis of CHD risk factors

3 討論

CHD 的病因較為復雜，目前仍未完全明了，多數學者認為CHD 是一種由環境因素和遺傳因素共同導致的多因素疾病，有80%以上的CHD 發生在多基因遺傳的基礎上，在心血管形成的胚胎期遇到各種外界致畸原時可引起CHD。外界致畸原包括生物、物理、化學等多種因素。隨著我國經濟社會的發展，人們的生活方式和習慣發生了一定改變，且近年來隨著藥物濫用、病毒感染、環境污染等不利因素增加及我國生育政策的改變，CHD 發病率和影響因素更加值得關注。

3.1 CHD 的流行病學調查

我們調查發現，123 505 例兒童中共發現CHD 患兒453 例，總患病率為3.67‰，其中ASD 比例最高（37.55%），其余依次為VSD（28.70%）、PDA（15.89%）、PS（5.08%）、TOF（3.97%）和 AS（0.88%），合并2 種心臟缺陷和3 種心臟缺陷比例分別為6.62% 和1.10%。目前已有調查研究顯示ASD、VSD 和PDA 分列CHD 分型的前3 位，這和我們的研究結果一致[3]。在普查中我們發現父母對CHD 患兒的知曉率和干預率都較高，這和南京地區孕婦的產檢率及新生兒做心臟彩超檢查的增加有關[4]，因此CHD 的早期發現率顯著升高。CHD 早期診斷對兒童生長發育具有重要的意義，不僅可制定科學細致的干預治療計劃，還可避免相關并發癥的發生。如果CHD 患兒在生長發育期未得到及時治療而導致病程遷延，一些CHD 相關的慢性疾病事件將嚴重影響CHD 患兒的身心健康，不僅降低了患兒的生活質量，也給其家庭和社會帶來了沉重的負擔。因此，應通過社區、新聞報紙和自媒體平臺等多種渠道宣傳定期產檢的必要性，由衛生部門有針對性地組織超聲科醫師培訓，提高產檢CHD 的發現率，并通過嬰幼兒的常規體檢繼續篩查CHD 患兒。

3.2 CHD 的影響因素分析

經多因素Logistic 回歸分析，我們發現CHD 家族史、母親孕早期病毒感染史和孕早期用藥史是CHD的獨立危險因素。CHD 與遺傳因素相關已成為醫學共識，染色體核型異常、染色體拷貝數變異、單基因突變和多基因遺傳缺陷均與CHD 相關。CHD 患者包含的致病基因越多，其病情越嚴重；和患者的親緣關系近的家族成員發病風險高于親緣關系遠的成員；致病基因多的家族，CHD 發病風險更高且患者人數也更多。有一項有關胎兒妊娠結局的大型研究表明，在罹患CHD 的6 640 例一級親屬中，2.68%（178/6 640）的胎兒也患有CHD，且家族中患者人數越多，胎兒罹患同類型CHD 的風險也越高[5]。有研究表明，孕早期呼吸道病毒感染史（如風疹病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒和巨細胞病毒等）容易導致心血管發育畸形，其中風疹病毒是導致CHD 的罪魁禍首[6]。孕早期即孕第3～8 周是胚胎心臟發育的關鍵階段，如果孕婦在此期間發生病毒感染，將增加胎兒患CHD 的危險性。有報道指出，CHD 的發生與流感病毒感染有關[7]。有一項動物實驗研究發現，流感病毒感染后的孕鼠胚胎發育延遲且心臟發育異常，同時調控心臟發育的相關基因成纖維細胞生長因子12、骨形成蛋白4、乙型腎上腺素受體3 和盤狀結構域受體2 等表達顯著下調[8]，這初步揭示了流感病毒導致CHD 發生的分子機制。孕早期用藥導致胎兒畸形已有較多的報道，有研究顯示，在抗生素中磺胺類藥物可顯著影響胚胎心血管的正常發育[9]。此外，抗抑郁、抗哮喘、抗真菌藥物、治療甲狀腺功能減退和高血壓的藥物等都會使CHD 的發病幾率增加[10-12]。

本研究還存在一定的不足，未將母親體重、妊娠期并發癥等因素納入討論分析，在自然環境之外，社會環境也是需要考慮的影響因素，這有待更加科學詳細的流行病學調查研究進一步證實。

綜上所述，CHD 家族史、母親孕早期病毒感染史和孕早期用藥史是CHD 的獨立危險因素。CHD 的預防措施包括接種風疹疫苗、孕期避免使用致畸藥及避免病毒感染等，但無計劃的妊娠在早期往往并未注意到，這給預防增加了難度。同時，應提高孕早期保健和新生兒保健的質量，對CHD 患兒做到早發現并及時干預治療。