NICU 不同病原菌早產兒敗血癥臨床特點分析

楊 冬，白瑞苗，趙 迪，羅立倩，劉 俐

（1.西安交通大學第一附屬醫院新生兒科，陜西 西安 710061；2.西北婦女兒童醫院新生兒科，陜西 西安 710061）

早產兒敗血癥是由炎癥誘導的全身炎癥反應綜合征，是導致早產兒死亡的重要原因[1]，近年來隨著圍產醫學的不斷發展，新生兒重癥監護及救治技術的提高，早產兒存活率不斷提高，但早產兒免疫系統發育不成熟，感染發生率較正常體重的新生兒高3～10 倍。因此早產兒感染發生率的降低有助于降低新生兒死亡率。早產兒敗血癥的臨床表現不明顯，早期特異性臨床表現不易被發現，病情進展迅速，血培養陽性率不高[2]，給早識別早診斷及針對性治療帶來挑戰。因此，本研究回顧性分析了西北婦女兒童醫院2015-2019 年期間新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU）不同病原菌導致早產兒敗血癥臨床特點，為早產兒敗血癥的早期識別和有效防治提供依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日入住我院NICU 的184 例確診為院內敗血癥的早產兒作為研究對象。早產兒敗血癥的診斷標準參考2019 年版新生兒敗血癥診療方案[3]。確定診斷：具有敗血癥的臨床表現且符合下列任意一條①血培養或無菌腔培養出致病菌;②如果血培養細菌為條件致病菌，那么必須與另側血、導管頭或者無菌腔內培養出同種細菌。排除標準：①血培養污染病例；②外院轉入前已使用抗生素，臨床資料不全的病例；③患有自身免疫系統疾病的病例。本研究經過倫理委員會審查。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，通過調閱我院的醫院信息系統（hospital information system，HIS），收集敗血癥早產兒的相關資料，包括胎齡、性別、分娩方式、出生體重、發病日齡、早發型/晚發型敗血癥、經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）、臨床表現、相關實驗室檢查指標及轉歸。根據血培養陽性結果，將敗血癥早產兒分為革蘭陰性菌組（n=118）、革蘭陽性菌組（n=45）和真菌組（n=21），并對各組的檢測指標進行對比分析。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0 統計學軟件對資料進行分析。對符合正態分布的計量資料，以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析（ANOVA），兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。計數資料用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗、Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共收治184 例血培養陽性的早產兒敗血癥病例，男性93 例，女性91 例；順產62 例，剖宮產122 例；平均胎齡（31.90±2.90）周，出生體重（1 649.00±557.95）g；發病時間12 天（2～20）天。其中早發型敗血癥50 例，占27.17%，晚發型敗血癥134 例，占72.83%。

2.2 病原菌分布情況

革蘭陰性菌118 株，占64.13%，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、嗜麥芽寡養單胞菌、黏滯沙雷菌為主；革蘭陽性菌45 株，占24.45%，以產單核李斯特菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌為主；真菌21 株，占11.41%，以光滑假絲酵母菌、光滑念珠菌、白色念珠菌為主，見表1。

表1 184 例早產兒敗血癥的病原菌分布Table 1 Distribution of pathogenic bacteria in 184 preterm infants with septicemia

2.3 早產兒敗血癥的臨床特征及實驗室指標比較

2.3.1 三組早產兒一般情況比較

革蘭陰性菌組、革蘭陽性菌組、真菌組三組間起病日齡和出生胎齡差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩兩比較顯示，革蘭陽性菌組、革蘭陰性菌組分別與真菌組出生胎齡比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），革蘭陰性菌組、革蘭陽性菌組中早發型與晚發型敗血癥患兒起病日齡差異有統計學意義（P＜0.05），革蘭陽性菌組中早發型與晚發型敗血癥患兒起病日齡差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組早產兒一般情況比較[n(%),M（P25，P75），±s]Table 2 Comparison of the general conditions of the three groups of preterm infants[n(%),M（P25，P75），±s]

表2 三組早產兒一般情況比較[n(%),M（P25，P75），±s]Table 2 Comparison of the general conditions of the three groups of preterm infants[n(%),M（P25，P75），±s]

組別例數（n）出生胎齡（周）出生體重（g）PICC 置管腹脹嘔吐呼吸暫停循環障礙革蘭陰性菌組敗血癥類型合計118 32.06±2.64**40（33.9）38（32.20）45（38.14）49（41.53）早發型23 31.22±2.66 8（34.78）7（30.43）9（39.13）10（43.48）晚發型95起病日齡(d）11.2(6.5,18.9)1.0（1.0,2.0）15.0（10.0,21.0）32.12±2.65 1 624.75±581.34 1 500.67 ±564.34 1 540.78±568.34 32（33.68）31（32.63）36（37.89）39（41.05）

續表2

2.3.2 三組早產兒實驗室檢查結果比較

革蘭陰性菌組、革蘭陽性菌組、真菌組的血紅蛋白、血小板計數、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩兩比較顯示，革蘭陽性菌組血紅蛋白高于真菌組，差異有統計學意義（P＜0.05）；革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組血小板計數比較（Z=4.406），革蘭陽性菌組與真菌組血小板計數比較（Z=3.725），差異均有統計學意義（P＜0.05）；革蘭陰性菌組和真菌組的CRP 比較，差異有統計學意義（Z=3.273,P＜0.05）。革蘭陰性菌組、革蘭陽性菌組中早發型與晚發型敗血癥患兒的血紅蛋白、血小板計數、CRP 水平差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 三組早產兒實驗室指標的比較[n（%）,M（P25，P75），±s]Table 3 Comparison of laboratory indicators of three groups of preterm infants[n（%）,M（P25，P75），±s]

表3 三組早產兒實驗室指標的比較[n（%）,M（P25，P75），±s]Table 3 Comparison of laboratory indicators of three groups of preterm infants[n（%）,M（P25，P75），±s]

注：a 非參數檢驗，b 方差分析。#革蘭陽性菌組與真菌組血紅蛋白比較P＜0.05；$革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組血小板比較P＜0.05；&革蘭陽性菌組與真菌組血小板比較P＜0.05；*革蘭陰性菌組與真菌組CRP 比較P＜0.05。

CRP（mg/L）a 35.79（13.61,80.48）*0.00（0,28.50）52.50（16.75,89.25）23.30（0,54.60）28.00（6.00,83.50）22.50（0,46.50）11.75（0, 28.29）0 18.00±18.89 11.496 0.003組別革蘭陰性菌組革蘭陽性菌組真菌組敗血癥類型合計早發型（n=23）晚發型（n=95）合計早發型（n=26）晚發型（n=19）合計早發型（n=1）晚發型（n=20）F/Z 組間比較P 組間比較WBC 計數（×109/L）a 7.90（4.25,13.53）10.10±6.33 7.50（4.00,14.00）9.62（6.30, 14.50）10.00（5.50,18.50）10.72±5.77 9.00（4.38,12.92）19 9.05±4.83 4.043 0.132血紅蛋白（g/L）b 140.17±33.04 164.52±48.08 133.17±29.46 149.95±35.85#162.00（142.50,185.00）131.56±34.69 127.52±20.07 131 127.35±20.57 3.465 0.034血小板計數（×109/L）a 101.50（54.00,206.25）196.45±104.67 89.50（48.25,173.25）224.00（132.00, 309.00）$，&186.00（109.00,249.00）308.00±169.64 77（52.50, 170.50）114 74.50（52.25,176.75）22.748＜0.001

2.3.3 三組早產兒預后比較

革蘭陰性菌組、革蘭陽性菌組、真菌組三組間細菌性腦膜炎、休克發生率差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩兩比較顯示，在細菌性腦膜炎方面：革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組（Z=6.511），革蘭陰性菌組與真菌組比較（Z=3.952），差異均有統計學意義（P＜0.05）；休克方面：革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組（Z=72.482），革蘭陽性菌組與真菌組比較（Z=38.974），差異有統計學意義（P＜0.05）。革蘭陰性菌組中早發型、晚發型敗血癥患兒，革蘭陽性菌組早發型、晚發型患兒的細菌性腦膜炎、休克發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 三組早產兒預后的比較[n(%)]Table 4 Comparison of prognosis of three groups of preterm infants[n(%)]

續表4

3 討論

3.1 NICU 早產兒敗血癥主要病原菌分布

有研究報道，在NICU，敗血癥在長期住院患兒中的患病率可高達30%，死亡率高達50%，存活者后遺癥嚴重[4]。研究發現，革蘭陰性致病菌在新生兒感染中比例明顯高于革蘭陽性致病菌，新生兒通過產道時有很高的幾率獲得革蘭陰性致病菌[5]。在革蘭陰性致病菌分離菌株中，肺炎克雷伯菌是引起新生兒感染的主要致病菌。同時近期一項關于NICU 新生兒敗血癥的研究發現，97 株細菌中檢出凝固酶陰性菌68 株，占70.10%。革蘭陰性致病菌中，肺炎克雷伯菌亞屬的比例最高，占10.3%(10/97)，其次是大腸埃希菌(6.2%,6/97)和陰溝腸桿菌[6]。對我院近5年病例的回顧性分析顯示，NICU 中引起早產兒敗血癥的致病菌以革蘭陰性菌為主，占64.03%；革蘭陽性菌排第2 位，占24.45%；真菌排第3 位，占11.41%，且胎齡最小。近期國內一項研究顯示，足月兒敗血癥的致病菌主要以革蘭陽性菌為主，早產兒敗血癥致的病菌主要以革蘭陰性菌為主[7]，與本研究結果一致。

隨著圍產醫學的發展，極低/超低出生體重兒存活率逐年提高，氣管插管、深靜脈置管等侵入性操作增加，破壞了早產兒的正常防御屏障；廣譜抗菌藥物及聯合抗菌藥物的使用，使得患兒正常腸道菌群紊亂，增加了多重耐藥菌感染幾率；NICU 中革蘭陰性菌感染率不斷升高。有文獻報道，肺炎克雷伯菌已經成為早產兒敗血癥最主要的病原菌之一[8]，本次研究顯示，我院2015-2019 年NICU 早產兒敗血癥的致病菌以革蘭陰性菌為主，其中肺炎克雷伯菌是最主要的病原菌，與既往研究結果一致。革蘭陽性菌引起的敗血癥中以產單核李斯特菌為主，而既往研究結果顯示表皮葡萄球菌是革蘭陽性菌早產兒敗血癥的主要致病菌，可能與不同研究中納入的病例、婦幼?？漆t院孕婦孕期圍產期特征存在差異有關。真菌感染中光滑假絲酵母菌排在首位，可能與近年來我院NICU 深靜脈置管的增加有關。

3.2 NICU 早產兒敗血癥實驗室指標檢測結果

早產兒敗血癥的診斷金標準是血培養，但培養時間長，培養條件苛刻，陽性率低，且對指導抗菌藥物的使用延后。血常規及CRP 作為快速、廉價的檢驗指標在早期診斷中至關重要。CRP 的濃度取決于感染的開始時間，在炎癥過程的4～6 小時內，它可能會升高上千倍，因此應該在炎癥反應發生的6～12 小時后進行[9]。這類感染性炎癥標志物能輔助用于新生兒敗血癥的診斷、評估臨床癥狀及危險因素。由于白細胞總數具有較低的陽性預測值，因此不能幫助診斷新生兒敗血癥[10]。最新研究發現，CRP 在新生兒敗血癥的早期診斷中表現出良好的應用價值[11]，其敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為95.7%、82.4%、70.2%和97.8%。本次研究結果顯示革蘭陰性菌組患兒CRP 升高明顯高于其他兩組，因此，CRP 升高可作為判斷革蘭陰性菌感染指標，但需要大量的循證醫學研究進一步指導臨床。血小板與敗血癥的嚴重程度密切相關，有研究報道，新生兒敗血癥的嚴重程度與血小板計數之間呈負相關關系[12]。陳靜等[13]研究報道，真菌敗血癥患者血小板減少較細菌性敗血癥患者更為常見，并且程度更嚴重。本研究結果顯示，三組患兒血小板計數存在差異，真菌組血小板計數均低于革蘭陰性菌和革蘭陽性菌組，與既往研究結果一致，真菌感染對血小板影響較革蘭陰性菌和革蘭陽性菌大，故早期血小板的變化有助于指導臨床。血紅蛋白受到的影響因素較多，對血紅蛋白的影響各研究的結果也不一致。

3.3 NICU 早產兒敗血癥預后分析

早產兒因各器官發育不成熟，免疫力低下，不同病原體導致敗血癥表現各不相同。本研究結果發現，革蘭陰性菌組和革蘭陽性菌組早產兒起病時間較真菌組早產兒早。既往研究發現革蘭陰性菌及真菌感染后呼吸暫停及循環障礙的發生率明顯高于革蘭陽性菌[14]，本研究發現在呼吸暫停、腹脹嘔吐及循環障礙方面3 組差異無統計學意義。革蘭陰性菌組發生細菌性腦膜炎的比例明顯高于革蘭陽性菌組和真菌組，革蘭陽性菌組發生休克的比例明顯高于革蘭陰性菌組和真菌組，分析可能與我院革蘭陽性菌疾病譜有關。既往研究顯示敗血癥發生時間不同在臨床癥狀表現方面也存在明顯差異，因此做好敗血癥發生類型的鑒別對于合理制訂治療方案、提高治療效果具有重要意義。本研究從敗血癥的發生時間來看，革蘭陰性菌組、革蘭陽性菌組中早發型敗血癥患兒起病日齡更早，細菌性腦膜炎、休克的發生率更低，且早發型與晚發型敗血癥患兒血紅蛋白、血小板計數、CRP 水平差異均有統計學意義，而真菌組早發型、晚發型敗血癥患兒的起病日齡及細菌性腦膜炎、休克的發生率，血紅蛋白、血小板計數、CRP 水平差異未見統計學意義，可能與病例數過少有關。從上述結果可知晚發型敗血癥較早發型敗血癥實驗室指標異常更為明顯，預后更差，提示晚發型敗血癥的臨床處理難度更大，臨床上需要重視，早期發現敗血癥，減少晚發型敗血癥的發生，以盡可能改善患兒預后。

3.4 結論

引起早產兒敗血癥的致病菌以革蘭陰性菌為主，其次為革蘭陽性菌及真菌，不同病原菌感染的臨床特征存在差異，應根據感染發生情況推測可能的致病菌，合理經驗用藥。