小于胎齡的極低出生體重兒腸道血流特點及其對消化道并發(fā)癥的影響

楊 華，悅 光，巨 容

（電子科技大學醫(yī)學院附屬成都市婦女兒童中心醫(yī)院新生兒科，四川 成都 610000）

早產(chǎn)兒在新生兒中較為特殊[1-2]，早產(chǎn)兒人群中的小于胎齡兒由于發(fā)育不成熟和發(fā)育滯后，對外界的適應能力較弱，在消化系統(tǒng)方面體現(xiàn)為對于喂養(yǎng)的適應能力低下，容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。在多種因素的影響下，早產(chǎn)兒中的小于胎齡兒是新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）發(fā)病的高危人群，且胎齡越小，NEC 的發(fā)病率越高，疾病程度更加嚴重，對于早產(chǎn)兒的生存率和長期的神經(jīng)系統(tǒng)預后均有嚴重影響[3]。

目前在臨床工作中，喂養(yǎng)不耐受的評價指標仍然以癥狀、體征、胃潴留量為主要指標[4-5]，缺乏對喂養(yǎng)不耐受的預測能力，也缺乏精確評估患兒喂養(yǎng)不耐受嚴重程度的能力。對于新生兒NEC 的診斷和治療，目前仍以修正的Bell’s 分級為基礎[6-7]，缺乏對病情的早期預警能力，Bell’s 分級主要基于臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和腹部X 線片對疾病進行分級，對病情嚴重程度的評估常常受到多種因素的干擾。生后早期腸道血流的穩(wěn)定性對兒童未來NEC 的發(fā)病可造成顯著影響，同時受到PDA、喂養(yǎng)、溫度等多方面因素的影響。近年研究發(fā)現(xiàn)，在新生兒生后早期采用多普勒超聲進行腸道血流的檢查，能夠評估消化系統(tǒng)的血流穩(wěn)定性，對于消化系統(tǒng)并發(fā)癥具有一定的預警能力[8-10]。受到相關研究的啟發(fā)，本研究擬在極低出生體重兒生后早期采用多普勒超聲對腸系膜上動脈血流進行監(jiān)測，通過比較小于胎齡兒和適于胎齡兒血流的不同，了解是否與喂養(yǎng)不耐受、NEC 等并發(fā)癥的發(fā)生有關，以期能對具有高危因素的患兒進行密切的監(jiān)測，并及時治療。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

納入的研究對象為2018 年1 月到2019 年10 月在成都市婦女兒童中心醫(yī)院出生并立即收治入新生兒科的極低出生體重兒，出生體重在1 000～1 499g之間，根據(jù)體重和胎齡的關系分為小于胎齡兒組和適于胎齡兒組。患兒入住新生兒科后，經(jīng)初步評估和治療達到呼吸和血流動力學穩(wěn)定狀態(tài)，在生后12h內(nèi)、首次開奶喂養(yǎng)前完成腸系膜上動脈血流多普勒超聲檢查并記錄測量結果。本研究的排除標準：①瀕死者；②嚴重的致死性的先天性畸形；③住院過程中被診斷為消化道畸形；④被納入其他研究。本實驗為觀察性研究，獲得了成都市婦女兒童中心醫(yī)院倫理委員會的批準[倫理號：科研倫審2019（10）號]。患兒納入研究前均獲得了法定監(jiān)護人的知情同意。

1.2 判定標準

本研究中，小于胎齡兒為出生體重低于同胎齡兒出生體重第10 百分位，符合《實用新生兒學》（第4版）的定義[11]。呼吸和血流動力學穩(wěn)定狀態(tài)定義為右上肢經(jīng)皮血氧飽和度在90%～95%，平均動脈壓不低于30mmHg，動脈血氣分析pH＞7.25，二氧化碳分壓35～45mmHg，氧分壓50～80mmHg。研究中涉及的呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、早發(fā)型敗血癥、顱內(nèi)出血、新生兒NEC 的診斷和分級均符合《實用新生兒學》（第4 版）[11]，影響血流動力學的動脈導管未閉（hemodynamic significant patent ductus arteriosus, hsPDA）符合美國兒科學會的定義[12]，喂養(yǎng)不耐受的診斷和評估符合加拿大極低出生體重兒營養(yǎng)指南的定義[13]。

1.3 方法

本研究中所有的多普勒超聲檢查均由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生完成，使用飛利浦CX-50 移動超聲機和L12-3 線陣探頭。多普勒超聲定位的取樣容積點為腸系膜上動脈從腹主動脈起始5mm 以內(nèi)，記錄連續(xù)5 個心動周期，峰流速、谷流速、平均速度均由這5個波形測量獲得，最終的結果來自于連續(xù)測量3 次的均值。管理該患兒的醫(yī)護人員均不知曉多普勒超聲測量結果。除外與喂養(yǎng)相關的禁忌癥，患兒均在生后24h 開奶喂養(yǎng)并首選母乳。在患兒住院治療期間，繼續(xù)收集病史、診斷和治療、喂養(yǎng)、消化系統(tǒng)并發(fā)癥等資料。超聲檢查在生后12h 內(nèi)完成，檢查的測量次數(shù)為3 次。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布資料用四分位數(shù)表示；計數(shù)資料用百分比或率（%）表示。對于服從正態(tài)分布的計量資料，兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；對于不服從正態(tài)分布的計量資料，兩組數(shù)據(jù)比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

本研究共納入極低出生體重兒94 例，小于胎齡兒組27 例，適于胎齡兒組67 例。兩組的剖宮產(chǎn)率、5分鐘Apgar 評分、呼吸窘迫綜合征發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般情況對比[n（%）,±s]Table 1 Comparison of general information of VLBW infants between the two groups[n（%）,±s]

表1 兩組患兒一般情況對比[n（%）,±s]Table 1 Comparison of general information of VLBW infants between the two groups[n（%）,±s]

注：*非正態(tài)分布的計量資料，以四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示。

項目小于胎齡兒組（n=27）適于胎齡兒組（n=67）t/x2/Z P一般情況男性孕周（周）出生體重（g）住院天數(shù)（天）死亡孕產(chǎn)期情況多胎剖宮產(chǎn)1 分鐘Apgar 評分*5 分鐘Apgar 評分*10 分鐘Apgar 評分*疾病與治療NRDS BPDⅢ～IV 級顱內(nèi)出血hsPDA早發(fā)型敗血癥住院期間輸血次數(shù)*8（29.63）32.50±2.10 1 239.20±232.28 37.54±17.23 1（3.70）21（31.34）29.17±1.58 1 246.37±175.54 49.17±19.65 2（2.99）0.026 8.461 0.163 2.668 0.000 0.871＜0.001 0.871 0.009 1.000 13（48.15）26（96.30）8.00（7.00,9.00）9.00（8.00,9.00）9.00（8.00,10.00）33（49.25）31（46.27）8.00（7.00,9.00）8.00（8.00,9.00）9.00（8.00,9.00）0.009 20.179 0.998 2.460 1.712 0.923＜0.001 0.318 0.014 0.087＜0.001 0.906 0.342 1.000 0.583 0.084 12（44.44）00 3（11.11）6（22.22）1（0,2）56（83.58）2（2.99）5（7.46）7（10.45）10（14.93）1（0,2）14.732 0.014 0.904 0.000 0.301

2.2 兩組患兒腸系膜上動脈血流指標比較

兩組患兒腸系膜上動脈的多普勒超聲測量結果比較發(fā)現(xiàn)，在各項指標中，小于胎齡兒組的舒張期血流異常發(fā)生率明顯高于適于胎齡兒組，以舒張期血流中斷為主，且血流中斷的發(fā)生率高于適于胎齡兒組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。小于胎齡兒組的舒張期血流谷速度低于適于胎齡兒組，差別較大，但無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患兒腸系膜上動脈超聲指標對比[n（%）,±s]Table 2 Contrast of ultrasonographic indexes of superior mesenteric artery of VLBW infants between the two groups[n（%）,±s]

表2 兩組患兒腸系膜上動脈超聲指標對比[n（%）,±s]Table 2 Contrast of ultrasonographic indexes of superior mesenteric artery of VLBW infants between the two groups[n（%）,±s]

注：*非正態(tài)分布的計量資料，以四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示。

項目峰流速（cm/s）谷流速（cm/s）*平均速度（cm/s）*舒張期血流異常血流中斷血流反向小于胎齡兒組（n=27）47.45±24.33 6.27（2.92,11.15）12.14（7.78, 21.61）12（44.44）9（33.33）3（11.11）適于胎齡兒組（n=67）44.01±21.08 9.48（5.73,12.00）16.83（11.60,23.31）11（16.42）9（13.43）2（2.99）統(tǒng)計量t=0.685 Z=1.938 Z=1.245 χ2=6.351 χ2=4.923 χ2=1.168 P 0.495 0.053 0.213 0.012 0.027 0.280

2.3 兩組患兒喂養(yǎng)情況及消化道并發(fā)癥

在患兒喂養(yǎng)情況和消化道并發(fā)癥方面，小于胎齡兒組在日齡7 天內(nèi)喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率明顯高于適于胎齡兒組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。新生兒NEC發(fā)病率兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒喂養(yǎng)情況和消化道并發(fā)癥對比[n（%）,±s]Table 3 Comparison of feeding status and gastrointestinal complications of VLBW infants between the two groups[n（%）,±s]

表3 兩組患兒喂養(yǎng)情況和消化道并發(fā)癥對比[n（%）,±s]Table 3 Comparison of feeding status and gastrointestinal complications of VLBW infants between the two groups[n（%）,±s]

項目開奶延遲僅強化母乳喂養(yǎng)日齡7 天內(nèi)發(fā)生喂養(yǎng)不耐受達到完全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡（天）NEC NECⅡ級NECⅢ級腸壁積氣門靜脈積氣氣腹手術治療小于胎齡兒組（n=27）8（29.63）19（70.37）20（74.07）17.19±8.19 5（18.52）3（11.11）1（3.70）1（3.70）1（3.70）0 1（3.70）適于胎齡兒組（n=67）14（20.90）52（77.61）18（26.87）17.80±6.88 8（11.94）2（2.99）2（2.99）4（5.97）1（1.49）0 2（2.99）t/χ2 0.819 0.546 17.809 0.363 0.256 1.168 0.000 0.000 4.395 0.000 0.000 P 0.365 0.460＜0.001 0.718 0.613 0.280 1.000 1.000 0.030 1.000 1.000

3 討論

3.1 全球早產(chǎn)兒及極低出生體重兒現(xiàn)狀

2012 年，來自超過100 個國家和地區(qū)的新生兒相關醫(yī)學組織會議發(fā)表了世界早產(chǎn)兒報告，報告指出中國早產(chǎn)兒數(shù)量為全球第二，全球每年約有1 500 萬個早產(chǎn)兒出生，其中約有100 萬個早產(chǎn)兒死于其并發(fā)癥，在新生兒死亡中占比較大[14]。與此同時，早產(chǎn)也是新生兒死亡的三大原因之一[1]。新生兒科工作的重點在早產(chǎn)兒，而極低出生體重兒又是這其中的關鍵，廣東省近年的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)由于高齡產(chǎn)婦增多、輔助生殖技術應用廣泛等影響，小早產(chǎn)兒的數(shù)量逐年遞增[15]。極低出生體重兒指的是出生體重在1 000～1 499g 之間的新生兒，由于其生長發(fā)育嚴重不成熟，支氣管肺發(fā)育不良、NEC、顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥發(fā)生率高，往往疾病嚴重程度較重。

3.2 小于胎齡兒現(xiàn)狀及喂養(yǎng)相關問題的研究

小于胎齡兒指出生體重在同胎齡兒出生體重第10 百分位以下，在產(chǎn)前被稱為宮內(nèi)發(fā)育遲滯，但兩者的定義并不完全對等。我國新生兒人群中小于胎齡兒的發(fā)生率為6.61%，在早產(chǎn)兒中發(fā)生率高達13.1%，小于胎齡兒的死亡率也高于適于胎齡兒[16]。在胎兒發(fā)育的過程中，母親、胎盤、多胎、藥物、遺傳、感染等多種因素作用下導致了小于胎齡兒的發(fā)生。生后早期在內(nèi)環(huán)境紊亂、呼吸窘迫綜合征、喂養(yǎng)不耐受、新生兒NEC 等并發(fā)癥的發(fā)生率也遠高于同胎齡的適于胎齡兒。對小于胎齡兒的喂養(yǎng)，一直是目前研究的熱點。

3.3 關于喂養(yǎng)不耐受的定義

喂養(yǎng)不耐受的定義尚未統(tǒng)一，本研究采用了2015 年加拿大極低出生體重兒喂養(yǎng)指南的定義[4]：因為對腸內(nèi)營養(yǎng)的消化吸收功能不全，導致胃潴留量超過喂養(yǎng)量的50%，伴有腹脹、嘔吐等表現(xiàn)。該定義在臨床工作中已被廣泛使用，促進了對新生兒特別是極低出生體重兒的營養(yǎng)和消化道管理。但該定義存在幾個較大的缺陷：第一，定義描述的內(nèi)容主要由臨床表現(xiàn)組成，缺乏檢查結果的支持，存在較強的主觀性；第二，檢查胃潴留量需使用胃管進行抽吸操作，頻繁操作或負壓較大均可能對胃壁組織造成損傷，同時也會造成胃液不必要的丟失；第三，沒有對喂養(yǎng)不耐受的嚴重程度進行分級，不利于指導臨床實踐；第四，對疾病發(fā)生缺乏針對性，新生兒喂養(yǎng)頻繁，腹部表現(xiàn)變化較快，并非所有腹脹、吐奶都應考慮喂養(yǎng)不耐受，特別是在健康的足月兒，偶發(fā)的腹脹或吐奶不具備明確的臨床意義，而極低出生體重兒或小于胎齡兒即使發(fā)生喂養(yǎng)不耐受，也可能首先表現(xiàn)為心率波動、呼吸暫停等，這些情況同樣未被該定義囊括。綜合以上因素，雖然這個定義仍被廣泛使用，但在臨床和研究中已經(jīng)有了越來越多的討論。

3.4 NEC 與生后早期腸系膜上動脈血流的關系

NEC 是新生兒期嚴重的并發(fā)癥，特別是對早產(chǎn)兒，嚴重影響了其存活和生存質(zhì)量。近年統(tǒng)計該病發(fā)病率在出生體重401～1 500g 的早產(chǎn)兒中為9%，其中52%需要手術治療[17]。手術治療的患兒嚴重神經(jīng)系統(tǒng)不良預后發(fā)生率為38%，內(nèi)科保守治療的患兒嚴重神經(jīng)系統(tǒng)不良預后發(fā)生率為24%[18]。盡管近年來新生兒科的臨床診療水平不斷進步，但NEC 的死亡率仍然保持在30%～50%，美國每年用于NEC的治療費用在5～10 億美元[19-20]。鑒于NEC 巨大的危害，目前對該病的預測、診斷和治療有較多研究。腹部X 光片在該病的診斷和評估中具有重要作用，但近期的研究認為，腹部X 光片的結果在不同的讀片者中有較大的差異，并且腹部平片用于診斷的合適時機、最佳體位、復查時機和頻次等目前均難以達成共識[21-22]。NEC 相關的生物標志物研究雖然較多，但目前未能發(fā)現(xiàn)任何一種標志物能準確而敏感地預測或用于早期診斷NEC[23]。生后早期超聲監(jiān)測腸道血流，可以評估消化系統(tǒng)的血流穩(wěn)定性，對于消化系統(tǒng)并發(fā)癥具有一定的預警能力[8-10]。在本研究中，未發(fā)現(xiàn)生后早期的腸系膜上動脈血流與NEC 密切相關，因病例數(shù)量較少，尚不能認為是最終結論。但新生兒NEC 的發(fā)病主要在生后3～4 周，特別是極低出生體重兒，胎齡越小，發(fā)病時間越晚，因此生后早期的血流動力學穩(wěn)定性是否能造成長期的影響，進而導致NEC 的發(fā)病，目前仍需進一步討論。

在胎兒期，胎兒心輸出量主要供應腦部，腸道獲得的血液供應較少，腸系膜上動脈的血流處于高阻力的狀態(tài)，普通新生兒在生后早期隨著血管床逐漸開放和外周阻力下降，腸系膜上動脈的血流增加，為開始喂養(yǎng)做好準備。國外研究多選擇生后24h 內(nèi)（首次喂養(yǎng)前）完成超聲檢查，本研究選擇生后12h，是基于新生兒科目前工作的現(xiàn)狀，通常極低出生體重兒在收治入院后，無特殊病情將在生后12h 開始喂養(yǎng)，喂養(yǎng)對于腸道血流是顯著的促進因素。我院具備全天完成新生兒床旁超聲檢查的能力，因此選擇監(jiān)測生后12h 內(nèi)的腸道血流，是可行的。新生兒開奶后腸系膜上動脈血流會出現(xiàn)明顯增加，類似成年人“餐后血流”[24-26]。腸系膜上動脈血流的改變體現(xiàn)了新生兒在生后對宮外環(huán)境的快速適應能力。但小于胎齡兒適應能力較為低下，本研究發(fā)現(xiàn)在生后早期小于胎齡兒與適于胎齡兒的腸系膜上動脈血流差異較大，小于胎齡兒容易出現(xiàn)舒張期血流中斷，腸系膜上動脈舒張期的血流速度也明顯低于適于胎齡兒。由于峰流速和舒張期之間的血流速度變動較大，腸系膜上動脈的血流體現(xiàn)為高阻力型，代表著消化系統(tǒng)在生后早期未能快速適應宮外環(huán)境，沒有為開始喂養(yǎng)做好準備。從本次研究的后續(xù)觀察可以發(fā)現(xiàn)，小于胎齡兒在生后7 天內(nèi)喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率明顯高于適于胎齡兒，由此可見腸道血流的適應能力在喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生中起了重要作用。通過近2 年的病例收集，本研究證實了小于胎齡兒通過腸道血流這一重要因素對于NEC 發(fā)病的影響，但是這一結論較為初步，其廣泛性和科學性受到多方面的影響，其中就包括了樣本量計算和病例的分配，在未來的進一步研究中，我們將進行更科學和可行的研究設計，使得研究結果更具有說服力和廣泛的適用性。

同樣地，本研究發(fā)現(xiàn)小于胎齡兒組和適于胎齡兒組達到完全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡和NEC 發(fā)病方面沒有明顯的差異。兩組均為極低出生體重兒，但分別為適于胎齡兒及小于胎齡兒，因而兩組在胎齡上有顯著差異，中位數(shù)分別為32+6周和29+4周，小于胎齡兒中胎齡較大的，達到完全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡及消化道并發(fā)癥方面接近極低出生體重兒中的適于胎齡兒，這也提示我們在臨床工作中應關注小于胎齡兒在喂養(yǎng)方面的特殊性，不能簡單地按照孕周和體重考慮喂養(yǎng)方案，對可能存在的并發(fā)癥風險應予以特別關注，及早處理盡可能減少對患兒生存的影響。

本研究旨在揭示極低出生體重兒中，小于胎齡兒和適于胎齡兒在生后早期腸系膜上動脈血流的差異，以及這種差異是否對喂養(yǎng)不耐受、奶量增加、NEC 等具有顯著影響。雖然本研究初步揭示了腸道血流的差異可能與消化道功能和并發(fā)癥的關系，但其中諸多細節(jié)尚未明確，在今后的研究中應繼續(xù)探索，期待能將血流監(jiān)測廣泛用于新生兒，輔助制訂量化的、個體化的喂養(yǎng)方案，并能及早對消化道并發(fā)癥進行預警，改善新生兒特別是小于胎齡兒的預后。