化療藥物致心臟損傷作用機(jī)制及中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展

李東旭 高宏 周立江

摘要：在化療藥物對(duì)惡性腫瘤患者取得很好療效的同時(shí)，化療藥物所產(chǎn)生的心臟毒性現(xiàn)被越來(lái)越多的醫(yī)生所關(guān)注，如何降低及防治心臟毒性成為腫瘤醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。通過(guò)對(duì)常引起心臟毒性的化療藥物對(duì)心臟損傷的機(jī)制及其常用的特異性、敏感性的觀察指標(biāo)進(jìn)行綜述，并闡述中醫(yī)藥對(duì)心臟損傷防治的理法方藥及取得的療效，進(jìn)一步研究探討中醫(yī)藥對(duì)心臟毒性的防治策略。

關(guān)鍵詞：化療藥物;心臟損傷;中醫(yī)藥;惡性腫瘤;綜述

中圖分類(lèi)號(hào)：R542.2?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2022）03-0084-05

近些年惡性腫瘤患者數(shù)量逐漸增加，與此同時(shí)治療手段從化療、放療再到靶向、免疫治療，化療藥物仍然是治療惡性腫瘤的主要手段，在臨床治療中取得很好的療效，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制等，心臟毒性變是其中之一，化療藥物引起的心臟毒性導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損，且為不可逆，并隨著時(shí)間及計(jì)量的累積，嚴(yán)重者可危及生命。

1 化療藥物致心臟損傷的種類(lèi)及發(fā)病機(jī)制

化療藥物對(duì)于心臟損傷臨床中常常表現(xiàn)在心動(dòng)過(guò)速、心電圖改變、左室射血分?jǐn)?shù)降低、心肌酶譜異常，這些變化往往不能引起患者的重視，最終延誤治療，臨床上常用引起心臟毒性代表藥物包括蒽環(huán)類(lèi)（多柔吡星、表柔吡星）、紫衫類(lèi)（紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合紫杉醇）、氟尿嘧啶類(lèi)（5-FU、卡培他濱、替吉奧）及抗Her-2靶向治療藥物（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）。

1.1 蒽環(huán)類(lèi)藥物 蒽環(huán)類(lèi)藥物（ANT）最初從鏈霉菌屬中提取，作為蒽環(huán)類(lèi)藥物第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的藥物—柔紅霉素，臨床中應(yīng)用于治療兒童急性白血病，后分離出的阿霉素（多柔吡星），其抗腫瘤作用更為廣泛，除了應(yīng)用于血液腫瘤疾病，又被應(yīng)用于其他惡性腫瘤的治療（主要為乳腺癌、胃癌、卵巢癌）。經(jīng)過(guò)臨床上不斷應(yīng)用研究，更多蒽環(huán)類(lèi)藥物被發(fā)現(xiàn)，如阿霉素的差向異構(gòu)體表阿霉素（表柔吡星），對(duì)乳腺癌、消化道惡性腫瘤、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤有更好的療效，成為化療過(guò)程中必不可少的一部分[1]ANT目前對(duì)心臟損傷機(jī)制未完全明確，以下3種機(jī)制研究最為廣泛，（1）氧化應(yīng)激機(jī)制：研究表明，主要通過(guò)線(xiàn)粒體傳遞鏈上的脫氫酶和一氧化氮合酶還原酶作用實(shí)現(xiàn)[2]。（2）拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TOPⅡ），包括Ⅱα和Ⅱβ兩個(gè)亞型，TOPⅡα主要存在于腫瘤細(xì)胞中，TOPⅡβ主要在心肌細(xì)胞中，ANT可與心肌細(xì)胞形成 DNA-TOPⅡβ-Dox 復(fù)合物，使心肌細(xì)胞死亡，并作為抗腫瘤的主要靶點(diǎn)[3];鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)：ANT增高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，使細(xì)胞中鈣離子的穩(wěn)態(tài)失調(diào)，引起心肌中細(xì)胞受損[4];

1.2 紫杉類(lèi)藥物 紫杉醇（TAX）具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，是從紅豆杉類(lèi)植物紫杉中提取并應(yīng)用的廣譜抗腫瘤藥物[5]。其心臟毒性在臨床中較少見(jiàn)，大量研究表明應(yīng)用 TAX時(shí)會(huì)發(fā)生心律失常，但多數(shù)患者無(wú)不適癥狀，即便一些患者伴有癥狀，但非TAX作用引起。 TRIMBLE等[6]研究發(fā)現(xiàn)，1000例惡性腫瘤患者應(yīng)用紫杉醇以化療，14%的患者發(fā)生心臟毒性，以心動(dòng)過(guò)緩、室性心律失常、心臟傳導(dǎo)阻滯為主，且大多數(shù)為無(wú)癥狀。國(guó)內(nèi)臨床觀察表明2.7%的患者在應(yīng)用紫杉醇后發(fā)生心率失常，多數(shù)在化療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，引起心律失常原因可能是藥物對(duì)心臟的自主調(diào)節(jié)及心臟傳導(dǎo)相關(guān)，并且患者患有器質(zhì)性心臟病在使用該藥時(shí)，發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯的次數(shù)高于無(wú)器質(zhì)性心臟病的患者[7]。紫杉醇不良反應(yīng)起于大量組胺物質(zhì)釋放，使心肌損傷及血壓降低的發(fā)生率增加[8]。其原因是紫杉醇中的溶解劑（聚氧乙烯蓖麻油）引起，而不是藥物自身原因，傷害細(xì)胞器而直接損傷心肌細(xì)胞。并且紫杉醇引起心律失常是由于心肌細(xì)胞中Ca2+濃度相關(guān)，MAPK/Erk1/2信號(hào)通路可以維系心肌細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)正常化，紫杉醇和曲妥珠單抗調(diào)節(jié)此通路，兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，ERBB2受體被抑制，進(jìn)而加重對(duì)心肌細(xì)胞的傷害[9]。

1.3 氟尿嘧啶類(lèi) 5-氟尿嘧啶為抗嘧啶代謝類(lèi)藥物，對(duì)多種惡性腫瘤均有效果，尤其是起于上皮組織的惡性腫瘤[10]臨床上為胃腸道惡性腫瘤一線(xiàn)用藥?？勾x化療藥中最易導(dǎo)致心臟毒性，除蒽環(huán)類(lèi)化療藥物外，是最常見(jiàn)引起心肌損傷的藥物。臨床上心電圖多提示其心臟功能受損多為冠狀動(dòng)脈痙攣而誘發(fā)心肌缺血[11]。局部心肌缺血率達(dá)3%-7.6%[12]。對(duì)于心臟損傷的機(jī)制可能為：（1）對(duì)于有心臟高危因素的患者應(yīng)用氟尿嘧啶類(lèi)后，導(dǎo)致血管內(nèi)皮素升高。冠狀動(dòng)脈收縮痙攣引起心肌缺血，尤其是長(zhǎng)期靜脈及口服患者，多次反復(fù)惡性循環(huán)造成嚴(yán)重心肌缺血而加重心臟毒性。（2）惡性腫瘤患者通過(guò)介導(dǎo)物質(zhì)增加血小板的聚集性，5-氟尿嘧啶不僅具有誘發(fā)凝血功能異常作用，并且破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞。容易引起血栓的形成，加大心梗發(fā)生率[13]。氟尿嘧啶類(lèi)口服藥-卡培他濱：為氟尿嘧啶（5-Fu）的前體藥物，卡培他濱和其前體可誘發(fā)心臟毒性，可導(dǎo)致心律失常、冠脈綜合征、心源性休克，嚴(yán)重者可猝死[14]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)5-FU心臟毒性的發(fā)生率也從20%至100%[15-16]。

1.4 靶向類(lèi)治療藥物 曲妥珠單抗為DNA 衍生的單克隆抗體，可選擇性作用在人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受2（HER-2）上[17]。現(xiàn)多應(yīng)用于乳腺癌、胃癌、食管癌中，HER-2在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖中過(guò)程中起關(guān)鍵性作用，如若過(guò)度刺激極易使腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[18]。目前尚沒(méi)有文獻(xiàn)把曲妥珠單抗對(duì)心臟毒性作用機(jī)制進(jìn)行完整的闡述，研究發(fā)現(xiàn) HER-2受體可作用在HER-4受體從而抑制心肌細(xì)胞死亡、ROS釋放、增強(qiáng) eNOS表達(dá)等，并通過(guò) PI3K/Akt這一 通路將作用于VEGF 介導(dǎo)，繼而影響血管的生成、細(xì)胞死亡和 鈣離子等過(guò)程而使心肌收縮力增強(qiáng)，在維持心肌細(xì)胞功能上起到了關(guān)鍵性作用，赫賽汀則能夠抑制復(fù)合物二聚體形成，導(dǎo)致eNOS釋放增加和NO生物利用率減少，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，甚至心衰的發(fā)生[19-21]。同時(shí)也抗Her-2單克隆抗體得靶向藥物—帕妥珠單抗，主要影響胞外配體II而阻斷Her2/3二聚體形成[22]。顏麗萍等[23]通過(guò)mete分析研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合治療并不會(huì)使心臟毒性增加，但仍要監(jiān)測(cè)患者的西藏毒性，防治不良反應(yīng)發(fā)生。由于蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心肌損傷更明顯，故但在臨床中不與蒽環(huán)類(lèi)藥物同用，以免心臟毒性進(jìn)一步出現(xiàn)，推薦蒽環(huán)類(lèi)藥物治療后使用，以減少心臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

2 心臟損傷的監(jiān)測(cè)指標(biāo)

臨床上在使用損傷心臟的化療及靶向藥物，都應(yīng)該積極監(jiān)測(cè)心臟毒性，以便調(diào)整藥量及用藥周期，在不影響臨床療效的同時(shí)以減低心臟臟毒，對(duì)于心功能的監(jiān)測(cè)目前有很多方法，常見(jiàn)的包括心電圖、血液學(xué)檢查（肌鈣蛋白、B 型腦鈉肽與 N-端腦鈉肽前體、心肌酶譜）、影像學(xué)表現(xiàn)（超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振）以識(shí)別早期心臟毒性。

2.1 心電圖心電圖檢查最為常規(guī)的檢查手段，在臨床上應(yīng)用廣泛，操作簡(jiǎn)單、方便且經(jīng)濟(jì)，早期可出現(xiàn)心電圖異常改變，如S-T段缺血性下移，T波低平或倒置，Q-T間期延長(zhǎng)等表現(xiàn)，Minow 等[24]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，阿霉素可使 QRS波振幅的改變，并發(fā)現(xiàn)左心室功能降低可能與其改變相關(guān)如 QRS波電壓在正常值的30%時(shí)繼續(xù)使用阿霉素，臨床上出現(xiàn)心力衰竭的發(fā)生率大幅度提升。

2.2 血液學(xué)血清生物學(xué)標(biāo)記物諸如肌鈣蛋白T（c TnT）、肌紅蛋白 I（c Tnc）、肌酸磷酸激酶同工酶（MB，CKMB），當(dāng)損傷心肌細(xì)胞時(shí)，cTnT、cTnI釋放入血，短時(shí)間導(dǎo)致數(shù)值升高，但持續(xù)時(shí)間較短，僅可觀察早期心肌損傷，對(duì)于慢性心肌損傷的觀察尚缺少理論依據(jù)[25]。另外腦鈉肽（BNP）和 N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）為早期心功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)，血 BNP、NT-proBNP 指標(biāo)與其心衰密切相關(guān)，并且關(guān)系到心衰的診斷與預(yù)后[26]。楊凱等[27]進(jìn)行蒽環(huán)類(lèi)化療藥物對(duì)cTnI、BNP影響臨床研究表示，根據(jù)心電圖診斷分為2組，結(jié)果表明心電圖異常組 BNP基線(xiàn)指標(biāo)化療后、cTnI高于正常組，且P<0.05，結(jié)論兩者指標(biāo)聯(lián)合觀察作為蒽環(huán)類(lèi)藥物化療過(guò)程中引起早期心臟毒性的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

2.3 超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖在觀察化療心臟毒性中，方便且無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射，在臨床中廣泛應(yīng)用，通過(guò)短波測(cè)距原理測(cè)量其心臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)的活動(dòng)，以評(píng)估患者左右心室結(jié)構(gòu)和功能，將超聲心動(dòng)圖推薦為化療過(guò)程中及隨訪(fǎng)觀察心臟損傷的首選檢查。左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為評(píng)估左心室功能的重要指標(biāo)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（csco）惡性腫瘤診療指南[28]對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性的標(biāo)準(zhǔn)界定，LVEF較基線(xiàn)降低至少5%至絕對(duì)值<55%，伴隨CHF的癥狀或體征;或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值<55%，未伴有癥狀或體征。CHF相關(guān)的體征如第三心音奔馬律、心動(dòng)過(guò)速，或兩者都有。目前將三維超聲心電圖作為L(zhǎng)VEF最好的觀察手段，有研究表明用二維及三維超聲以測(cè)量左心室舒張末容積、收縮末容積及左室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表示三維超聲有更好的相關(guān)性[29]。但再評(píng)價(jià)過(guò)程中，盡可能同一位醫(yī)生及機(jī)器，進(jìn)行測(cè)量?jī)x減少誤差。

2.4 心臟磁共振心臟磁共振是一種無(wú)創(chuàng)的成像技術(shù)，現(xiàn)在對(duì)于無(wú)創(chuàng)性評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和心臟功能的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于心肌、心血管、心包、心臟腫瘤及其心功能的診斷及病變具有極大的價(jià)值，對(duì)應(yīng)用化療藥物的腫瘤患者的心功能損傷，尤其用以監(jiān)測(cè)對(duì)化療早期心肌細(xì)胞損害的一項(xiàng)敏感指標(biāo)[30]。

3 中醫(yī)對(duì)心臟損傷的預(yù)防及治療

3.1 理論研究 化療藥物作為一把雙刃劍，其在對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)人體組織的正常細(xì)胞也造成不同程度的傷害，腫瘤患者中醫(yī)發(fā)病機(jī)制總體歸納為，正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜等，在應(yīng)用化療藥物后，大幾率損傷人體的正氣，與發(fā)病機(jī)制之間形成惡性循環(huán)，故在化療期間應(yīng)用中藥在提高免疫的同時(shí)，也起到減低毒性的作用。在治療上中醫(yī)通過(guò)整體觀念，觀察化療后患者癥狀以辨證論治，以減輕心臟毒性。中醫(yī)認(rèn)為殺傷正常細(xì)胞屬于“邪毒”的范疇，提出從癌毒學(xué)說(shuō)治療惡性腫瘤，癌毒阻滯，誘發(fā)病理產(chǎn)物，久而郁而化熱，而傷陰耗氣，易與痰氣搏結(jié)、氣滯血瘀，損傷心絡(luò)，導(dǎo)致氣血虛弱，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，表現(xiàn)在心臟毒性、心肌缺血而導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、胸悶、氣短等表現(xiàn)[31]。李崇慧[32]通過(guò)查閱文獻(xiàn)總結(jié)化療藥物多為寒性，在中醫(yī)理論中屬于“攻法”進(jìn)而侵及心陽(yáng)、心陰而導(dǎo)致氣虛無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，導(dǎo)致心悸，另有研究者表示化療藥屬于熱毒，長(zhǎng)期應(yīng)用化療導(dǎo)致熱毒傷陰耗氣，損傷人體機(jī)能，陰損及陽(yáng)，從而心陽(yáng)不振而出現(xiàn)心脈瘀阻等證候。因此，氣陰兩虛為惡性腫瘤患者應(yīng)用化療藥物后所導(dǎo)致的病機(jī)根本，并體現(xiàn)在心臟毒性更為明顯，在加上化療藥物導(dǎo)致的熱毒而損傷心絡(luò)，通過(guò)時(shí)間的積累，心肌受損程度被逐漸擴(kuò)大，最終成為心肌細(xì)胞不可逆性損傷的關(guān)鍵因素。

3.2 臨床療效研究 總體屬于“心悸”病范圍，多以心中悸動(dòng)不安為主癥，有研究表明中醫(yī)在防治心肌損傷通過(guò)中藥注射液、中成藥、自擬中藥方劑取得可觀的療效。王凡[33]通過(guò)應(yīng)用炙甘草湯預(yù)防心臟毒性，將分為2組，每組20例患者，一組應(yīng)用化療，另一組在此基礎(chǔ)上加以炙甘草中藥湯計(jì)口服，中藥湯劑連服7 d，結(jié)果表明2組患者觀察心臟毒性指標(biāo)均有上升，但應(yīng)用中藥湯劑組上升幅度要小于對(duì)照組（P<0.05），且未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。研究表明在人參和甘草飲片中，提取出的人參皂苷和甘草酸苷，這兩種物質(zhì)與地高辛等藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上相似[34]。炙甘草湯中則主要應(yīng)用人參及甘草。應(yīng)用參麥注射液加以化療對(duì)比單用化療，結(jié)果顯示參麥注射液組患者的胸悶及心悸癥狀得到改善，并減少了心電圖異常率的發(fā)生（P<0.05），表明參麥注射液能夠預(yù)防心臟損傷，以減輕心臟毒性[35]。對(duì)于應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物的惡性腫瘤患者，所導(dǎo)致的心律失常研究發(fā)現(xiàn)使用穩(wěn)心顆?？山档托募∶缸V指標(biāo)及心律失常的出現(xiàn)率，結(jié)論為穩(wěn)心顆粒可以改善蒽環(huán)類(lèi)化療藥對(duì)心肌的損傷[36]。四逆湯由甘草、干姜和附子組成。研究顯示[37]，服用四逆湯對(duì)化療藥物所導(dǎo)致的心肌受損有一定的治療左右，其中對(duì)附子成分研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)心肌收縮力起到促進(jìn)作用。通過(guò)回顧性研究，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加上通脈四逆湯，2組各30例，研究表明化療后通脈四逆湯組使NT-proBNP、CRP指標(biāo)降低，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），通脈四逆湯可改善心臟毒性[38]。綜上所述，中醫(yī)在降低心臟毒性具有很大的優(yōu)勢(shì)，西醫(yī)主要通過(guò)右丙亞胺、右雷左生和心臟保護(hù)藥物以減少心臟毒性的發(fā)生，或通過(guò)降低化療藥物劑量加以預(yù)防，但往往產(chǎn)生副作用或減低化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，中醫(yī)藥可根據(jù)人體全身情況，可見(jiàn)性中藥湯劑的藥物加減，且價(jià)格低廉、副作用少，更多的中藥湯劑在預(yù)防心臟毒性方面需要更深入的探索。

4 小結(jié)

化療藥物對(duì)心臟的損傷越來(lái)越被臨床醫(yī)生所關(guān)注，研究者在積極探索藥物對(duì)心臟損傷的機(jī)制及應(yīng)對(duì)方案，中醫(yī)經(jīng)典《傷寒論》一書(shū)對(duì)心悸癥狀提出了完整的闡述及治療的方劑，如炙甘草湯、四逆湯、真武湯等，且大量應(yīng)用在臨床中，并且取得了較好的療效，同時(shí)中醫(yī)藥在化療藥物對(duì)心臟損傷的病因病機(jī)、證候分析有待進(jìn)一步研究，并通過(guò)個(gè)體化，辨證論治以加減制裁出最適合患者的中藥湯劑，取得最大的療效，以便更好的體現(xiàn)出中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。并且做到與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)完美結(jié)合，互相發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，將最大程度減輕化療藥物對(duì)心臟毒性，將臨床療效提升到新的臺(tái)階。

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（收稿日期：2021-08-31）