缺血性腦卒中病理狀態下的藥物代謝動力學研究進展

楊瓊英 馮晉 徐婭玲 周艷凱 何芳雁

摘要：疾病狀態下生理和病理變化可能引起藥物代謝動力學參數的顯著改變，在病理狀態下進行藥物代謝動力學研究對提示藥物的體內過程及指導臨床合理用藥具有重要的意義?，F就缺血性腦卒中（IS）病理狀態下藥代動力學參數發生的一系列變化和變化的原因進行評述，以期為抗IS藥物研究及臨床設計合理安全用藥提供參考。

關鍵詞：藥物代謝動力學;缺血性腦卒中;病理狀態;藥代動力學參數

中圖分類號：R743?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2022）03-0093-05

藥物要發揮藥理效應，除了要有相應的靶位選擇性外，在靶部位存在有效的藥物濃度和駐留時間也是影響藥物作用的決定因素，而藥物在作用部位的濃度不僅與給藥劑量有關，還與藥物代謝動力學過程密切相關。藥物代謝動力學過程受種屬、遺傳、年齡、性別、體質、環境、給藥方式以及疾病等諸多因素影響，其中由于疾病引起的生理功能紊亂是影響藥物代謝動力學過程的重要因素[1]。鑒于藥物主要用于病理狀態機體，故機體病理狀態下的藥物代謝動力學研究較正常狀態下的研究更有意義。

腦卒中具有高發病率、高復發率、高致殘率及經濟負擔重的特點[2]，已被世界衛生組織列為目前人類健康的最大挑戰之一?！吨袊X卒中防治報告（2018）》顯示，腦卒中居于我國死亡原因之首，其中IS是發病率最高的病種，并呈年輕化趨勢，40～64歲的人群已占到60%以上，并且有逐年增長的趨勢[3]。本文就IS病理狀態下的藥物代謝動力學參數發生的一系列變化和變化的原因進行評述，以期為抗IS藥物研究及臨床設計合理安全用藥提供參考。

1 IS對藥物代謝動力學的影響

藥物代謝動力學是研究體內藥物濃度隨時間變化的動力學規律，藥物從進入機體至離開機體，可分為吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）四個過程，即ADME過程。研究發現疾病狀態能夠顯著的改變藥物代謝動力學過程[4]。IS的病理過程涉及復雜的時間和空間級聯反應，可啟動疾病的諸多環節。其病理狀態下腦功能嚴重受損，腦部血液循環障礙，造成細胞能量代謝衰竭[5]、血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性升高[6]、BBB上轉運蛋白的改變[7-8]、藥物代謝酶發生不同程度的改變[9]、藥物轉運體的異常調控[10]、腸道微生物群多樣性降低[11-12]、腸道微生物群的生態失調和腸道屏障功能減弱[13]、腎臟及心臟等多器官損傷[14]都可能影響藥物進入體內后的ADME過程，導致藥代動力學參數發生改變。本部分通過整理目前在IS病理狀態下進行的藥代動力學研究，總結IS病理狀態下藥物ADME過程的變化規律。

1.1 IS病理狀態對藥物吸收的影響 吸收是藥物發揮治療作用的先決條件，機體對藥物的吸收受多種因素的影響，除了藥物本身的理化因素，藥物的劑型和溶出度;還包括藥物吸收的環境和疾病狀態下機體生理功能的改變。IS病理狀態下生物膜結構被破壞，生物膜轉移能力改變[15];攝取性轉運體和外排性轉運體表達增加或減少[16-17];胃腸黏膜通透性和胃液pH的改變[18]等可能都會影響機體對藥物的吸收，改變吸收參數。現將文獻報道的受試物在正常和IS病理狀態下吸收參數的變化總結如下表1。

吸收參數包括峰濃度（Cmax），可反映藥物在體內的吸收速率和吸收程度;達峰時間（Tmax），反映藥物進入體內的速度;藥時曲線下面積（area under the curve，AUC）反映藥物的相對積累量，即吸收總量。通過表1吸收參數變化情況可知，在IS病理狀態下吸收參數的變化沒有規律可言，會加快或減慢藥物的吸收速度，增強或削弱藥物的吸收程度和藥物積累量，但和正常情況下比較，都有不同程度的改變。提示，IS病理狀態會影響藥物在機體的吸收速度、吸收程度和藥物的相對積累量，從而影響藥物對機體的治療作用。

1.2 IS病理狀態對藥物分布的影響 藥物的組織分布研究是藥物代謝動力學研究的重要組成部分，藥物的組織分布影響藥物作用起效時間、持續時間和作用強度。如果藥物分布的主要組織正是藥物的作用部位，則藥物分布與藥物效應之間有著密切的聯系;如果藥物分布于非作用部位，則往往與藥物在體內的蓄積和毒性有關。故藥物分布研究有利于推測藥物在不同組織發揮作用的物質基礎，有利于評價藥物在各個組織的含量及可能的藥物蓄積情況、代謝規律，為藥物毒理學、合理用藥，劑量設計研究提供參考[25]。藥物的分布受多種因素的影響，藥物與血漿蛋白結合率的高低、體內特殊屏障、體液PH、局部器官血流量、藥物與組織的親和力等都會影響藥物在機體的分布。IS病理狀態下體內的特殊屏障，BBB通透性升高，使得藥物透過受損血管更多地分布于缺血區。同時，由于缺血區血流減少，藥物與血漿蛋白結合率降低，游離藥物缺血區的分布增多[26]。藥物的分布程度常用表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）來表示，Vd值越大，表明藥物在組織中分布越廣泛?，F將文獻報道的受試物在正常和IS病理狀態下Vd的變化總結如下表2。

通過表2Vd變化情況可知，在IS病理狀態下各受試物的Vd變化沒有規律可言，會增加或減少受試物在靶部位的分布，但和正常情況下比較，都有不同程度的改變。IS病理狀態下除了影響受試物在靶部位的分布，也會影響受試物在其他組織器官的分布情況。Zhu H X等31對黃連解毒湯在腦缺血大鼠體內的藥代動力學研究中得出，小檗堿、巴馬汀、黃芩苷和黃芩素在肺中分布迅速，并在肺中積累較高，梔子苷在肺和腎中廣泛分布。提示，IS病理狀態下會影響藥物的Vd以及藥物在靶部位和器官組織中的分布和積累。

1.3 IS病理狀態對藥物代謝和排泄的影響 藥物在體內的代謝和排泄過程，統稱為藥物的消除過程。代謝是指藥物在體內發生的結構變化，或稱生物轉化;藥物代謝不僅影響藥物作用的強弱和持續時間的長短，而且還會影響藥物治療的安全性。藥物在機體中主要通過肝臟和胃腸道代謝，因此除了給藥途徑和劑型、給藥劑量、代謝反應的立體選擇性、基因多態性、生理因素等會影響藥物在機體的代謝過程外，肝臟的功能和肝藥酶的誘導作用和抑制作用、胃腸黏膜的通透性以及腸道菌群也會影響藥物的代謝過程。研究表明，IS病理狀態會并發應激性胃潰瘍[32]，胃腸道各種酶活性的改變，黏膜屏障功能減弱都會影響藥物在胃的代謝。也有研究表明，IS后腸道血管和上皮通透性明顯增加[33]，而腸道通透性增加可以促進腸道菌群移位進而引發腸道菌群失調[34]，腸道菌群失調影響藥物在腸道的代謝，引起機體代謝失衡[35]。

排泄是指藥物以原形或代謝產物經不同排泄器官排出體外的過程，是藥物作用徹底清除的過程。藥物的排泄途徑主要有腎臟排泄和膽汁排泄。腎臟血流量、膽汁流量、藥物體內代謝過程及代謝產物的性質、尿液pH與尿液流速、腎臟疾病等因素都會影響藥物在體內的排泄過程。

半衰期（half-life time，t1/2）和清除率（clearance rate，CL）是用以描述消除過程的重要藥代動力學參數，t1/2反映了藥物從體內的消除速度，CL是反映機體對藥物處置特性的重要參數。IS病理狀態下t1/2和CL的改變情況能夠反映IS病理狀態對藥物在機體消除過程的影響，現將文獻報道的受試物在正常和IS病理狀態下的消除參數的變化總結如下表3。

通過表3消除參數的變化情況可以發現，IS病理狀態下消除參數的變化依然沒有規律可言，但和正常情況下比較，都有不同程度的改變。IS病理狀態下不同受試物的t1/2會增大或減小，CL也是增大或減小。提示，IS病理狀態會加快或減慢藥物在機體的消除速度，影響藥物的清除情況，從而影響藥物對機體的治療作用。

2 小結

藥物在機體的藥物代謝動力學行為與機體的生理狀態密切相關。機體的正常狀態、疾病狀態與疾病的不同階段，都可能對藥物的ADME過程產生不同影響。胃腸道疾病主要影響藥物吸收，心血管疾病主要影響藥物分布，肝臟疾病主要影響藥物代謝，腎臟疾病主要影響藥物排泄[39]，因此，在病理狀態下的藥動學特征研究比在正常機體的研究更具有意義。IS涉及復雜的病理過程，會啟動疾病的諸多環節，病理過程的各個環節都有其獨特的機制，并且相互影響，重疊發生，從而對IS病理狀態下的藥物代謝動力學行為有顯著改變。從文獻報道的受試物在正常和IS病理狀態下吸收參數、Vd和消除參數的變化情況可以發現，IS病理狀態下藥物的藥動學參數變化沒有規律可言，但和正常情況下比較，都有不同程度的改變。

IS復雜的病理過程會導致眾多原因影響藥代動力學參數的改變，到目前為止，對于IS病理狀態下藥動學參數改變的原因涉及較多的是藥物代謝酶、轉運蛋白、BBB通透性以及近兩年研究較多的腸道菌群，對肝、腎等多器官損傷的研究較少。IS病理狀態而引起的藥物在體內藥動學特征變化背后機制的研究還留有很大空間，所以對于藥物IS病理狀態下藥動學參數改變的原因和規律仍需要進一步探究。

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（收稿日期：2021-04-08）