2型糖尿病周圍神經(jīng)病變病人甲狀腺激素及抗體表達(dá)水平變化的研究

楊瑋，張倩為，陳巧云，任婷婷，張佳華，索麗霞

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2 型糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，約50%的糖尿病病人會(huì)合并DPN。由于其臨床表現(xiàn)癥狀具有異質(zhì)性和不典型性，常與其他神經(jīng)病變癥狀相混淆。目前，研究發(fā)現(xiàn)DPN 的發(fā)生可能與多元醇通路的激活、炎癥及脂代謝異常、胰島素信號(hào)受損、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚［1］。甲狀腺激素作為激素，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、基礎(chǔ)代謝等活動(dòng)［2-3］，與2型糖尿病有不可分割的聯(lián)系。甲狀腺疾病同屬內(nèi)分泌代謝異常性疾病，與糖尿病關(guān)系密切［4］。而國(guó)內(nèi)外針對(duì)甲狀腺功能狀態(tài)對(duì)DPN 病人病情評(píng)估及預(yù)后判斷研究較少。本研究旨在探討DPN 病人甲狀腺功能異常的患病率、性別差異、影響甲狀腺激素水平變化的因素等。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年12 月至2019 年12 月于上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2 型糖尿病病人260 例。其中，對(duì)照組為單純2 型糖尿病病人132 例，觀察組為2 型糖尿病伴周圍神經(jīng)病變128 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\斷參照《中國(guó)糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\斷和治療共識(shí)》［5］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病急性并發(fā)癥或其他內(nèi)分泌疾病史病人；（2）認(rèn)知功能障礙病人；（3）腫瘤病人；（4）同時(shí)接受其他研究的病人；（5）妊娠期或哺乳期病人。兩組間性別、年齡、病程及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究通過(guò)上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（院字〔2018〕6 號(hào)），所有研究對(duì)象或其委托代理人均知曉本研究相關(guān)內(nèi)容自愿參與并均簽署知情同意書。

表1 2型糖尿病260例一般資料的比較

1.2 研究方法收集兩組病人的血壓、糖尿病病程、測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等數(shù)據(jù)，兩組病人均于清晨空腹采集靜脈血。全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（日立7600 全自動(dòng)生化儀，日立公司）；高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）（Variant Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀，美國(guó)BIO－RAD公司）；電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）、促甲狀腺激素受體抗體（TR-Ab）（德國(guó)羅氏生化免疫分析儀）。

1.3 甲狀腺功能異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 不明原因的體質(zhì)量下降、低熱、腹瀉、心動(dòng)過(guò)速、心房纖顫、肌無(wú)力、月經(jīng)紊亂等癥狀；具備高代謝癥候群及相應(yīng)體征，且具有TSH降低及TH升高［6］。

1.3.2 甲狀腺功能減退癥 分為臨床型甲狀腺功能減退癥和亞臨床型甲狀腺功能減退癥。臨床型甲狀腺功能減退癥，是指甲狀腺激素游離T3、游離T4 低于正常值，而促甲狀腺激素TSH 高于正常值；甲狀腺功能減退癥，是指游離T3、游離T4 在正常值范圍之內(nèi)，而促甲狀腺激素TSH有所增高［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量用表示，不服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量用M（P25，P75）表示。兩組間對(duì)比用獨(dú)立t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量用頻數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。Spearman 相關(guān)分析FT3、FT4、TSH 與其他指標(biāo)的相關(guān)性，多元逐步回歸分析FT3與FT4 的影響因素。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺激素水平比較觀察組甲狀腺功能異常的患病率為26.56%，男性為52.94%，女性為47.06%。其中亞臨床甲狀腺功能減退癥最高，為16.41%，男性為42.86%，女性為57.14%；甲狀腺功能亢進(jìn)癥為2.34%，均為男性；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥為1.56%，均為男性；臨床甲狀腺功能減退癥為0.78%，均為女性。對(duì)照組甲狀腺功能異常的患病率為18.18%，男性為58.33%，女性為41.67%。其中亞臨床甲狀腺功能減退癥最高，為9.85%，男性為46.16%，女性為53.84%；甲狀腺功能亢進(jìn)癥2.27%，其中男性為25%，女性為75%。觀察組TSH 高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組FT3 低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組FT4、TG-Ab、TPO-Ab、TR-Ab 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 2型糖尿病260例甲狀腺激素水平比較/

表2 2型糖尿病260例甲狀腺激素水平比較/

注：TSH 為促甲狀腺激素，F(xiàn)T3 為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TG-Ab 為抗甲狀腺球蛋白抗體，TPO-Ab 為抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體，TR-Ab為促甲狀腺激素受體抗體。

2.2 觀察組不同性別亞組一般情況與生化水平比較觀察組中女性亞組TG-Ab、HbA1c 高于男性亞組（P＜0.05）。兩亞組間年齡、病程、BMI、TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TR-Ab、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

表3 2型糖尿病260例男女性病人一般情況與生化水平比較

2.3 FT3、FT4、TSH 與其他指標(biāo)的相關(guān)性分 析Spearman 相關(guān)分析顯示，F(xiàn)T3 與BMI 呈正相關(guān)（P＜0.01），與年齡、HbA1c 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）；FT4 與年齡、病程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與TPO-Ab 呈正相關(guān)（P＜0.01）；TSH 與任何指標(biāo)均不相關(guān)（P＞0.05），詳見表4。

表4 2型糖尿病260例FT3、FT4、TSH與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析（r）

2.4 多元逐步回歸分析FT3 的影響因素以FT3為因變量，以年齡、BMI、HbA1c 為自變量，采用逐步回歸法，構(gòu)建多元線性回歸模型，發(fā)現(xiàn)年齡、BMI 與HbA1c是FT3的影響因素，詳見表5。

表5 2型糖尿病260例多元逐步回歸分析FT3的影響因素

2.5 多元逐步回歸分析FT4 的影響因素以FT4為因變量，以年齡、病程、TPO-Ab 為自變量，采用逐步回歸法，構(gòu)建多元線性回歸模型，發(fā)現(xiàn)TPO-Ab 是FT4的獨(dú)立影響因素，見表6。

表6 2型糖尿病260例多元逐步回歸分析FT4的影響因素

3 討論

作為臨床上內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的兩類疾病，2 型糖尿病與甲狀腺疾病之間的相關(guān)性愈發(fā)受到關(guān)注。我國(guó)是糖尿病高發(fā)國(guó)家，據(jù)統(tǒng)計(jì)患病率高達(dá)11%［8］。近半數(shù)的糖尿病病人會(huì)進(jìn)展為DPN，DPN 是2 型糖尿病病人常見的微血管并發(fā)癥，微血管病變是由于微血管網(wǎng)與毛細(xì)血管在長(zhǎng)期糖環(huán)境下導(dǎo)致的微血管內(nèi)皮受損，最終導(dǎo)致一系列微循環(huán)異常的情況［9-10］。DPN發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)、預(yù)后極差。有研究表明在2 型糖尿病病人中有更高的甲狀腺功能異常患病率，而甲狀腺功能與DPN 有無(wú)相關(guān)性需要進(jìn)一步研究［11］。

本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論觀察組還是對(duì)照組，亞臨床甲狀腺功能減退癥的患病率都最高，且觀察組TSH 明顯高于對(duì)照組。由于亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷取決于正常TSH 上限，也就意味著TSH 正常上限水平在2 型糖尿病DPN 并發(fā)癥中可能發(fā)揮作用，提示TSH 可作為2 型糖尿病合并DPN 風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。TSH 可由于脂質(zhì)代謝紊亂［12］、內(nèi)皮功能障礙［13］、氧化應(yīng)激［14］及胰島素抵抗等機(jī)制促進(jìn)DPN的發(fā)生與發(fā)展。也就是說(shuō)隨著TSH 越往參考值的上限接近，DPN 的患病風(fēng)險(xiǎn)越高。這與陳國(guó)蘭等［15］研究的2 型糖尿病病人中有較大比例為亞臨床甲狀腺功能異常結(jié)論相一致。

在觀察組中，我們還發(fā)現(xiàn)女性亞組的TG-Ab、HbA1c 高于男性亞組，提示女性糖尿病病人較男性病人更易出現(xiàn)甲狀腺的免疫紊亂。符合慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的流行病學(xué)特點(diǎn)，女性多于男性［16］。究其原因是機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，其胰島素的缺乏會(huì)導(dǎo)致甲狀腺攝碘率的降低，進(jìn)而甲狀腺功能和結(jié)構(gòu)更易受到破壞有關(guān)，而TG-Ab 的增高則是慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的重要指標(biāo)之一［17］。

本研究發(fā)現(xiàn)FT3 與BMI 呈正相關(guān)，且多元逐步回歸分析結(jié)果證實(shí)BMI是FT3的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。脂肪組織可分泌瘦素等物質(zhì)，對(duì)中樞及外周脫碘酶的活性有調(diào)節(jié)作用，影響血清甲狀腺激素T4 向T3 的轉(zhuǎn)化，而隨著BMI 的上升，血清T4 向T3 的轉(zhuǎn)化增強(qiáng)。臨床上，也有研究證明甲狀腺功能改變與BMI改變間的密切關(guān)聯(lián)［18］。通過(guò)對(duì)原發(fā)病的治療，F(xiàn)T3會(huì)逐漸恢復(fù)正常，因此控制DPN 的進(jìn)展，改善機(jī)體血糖，是降低甲狀腺疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要路徑［19］。此外，本研還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4 與TPO-Ab 呈正相關(guān)，且是FT4的獨(dú)立影響因素，提示TPO-Ab 可以作為預(yù)測(cè)和診斷DPN 病人合并甲狀腺疾病重要指標(biāo)之一。TPOAb是甲狀腺微粒體抗原大蛋白質(zhì)的主要成分，促進(jìn)甲狀腺激素T4的合成，表明甲狀腺自身抗體對(duì)甲狀腺疾病的發(fā)展有著重要意義，這與范媛媛等［20］研究結(jié)果相一致。

本研究也存在一定局限性。首先，觀察人群以本地漢族人群為主，不具有廣泛的代表性；其次，研究對(duì)象進(jìn)行的甲狀腺功能評(píng)估，無(wú)法避免其他因素對(duì)其影響；再者，我們并未對(duì)病人進(jìn)行隨訪，尚不明確甲狀腺激素替代治療后DPN 癥狀是否得到改善。

綜上所述，血糖控制效果不佳與胰島功能異常是DPN 進(jìn)展的關(guān)鍵，也是導(dǎo)致甲狀腺疾病發(fā)生的影響因素。甲狀腺功能狀態(tài)對(duì)DPN 病人病情的評(píng)估、預(yù)后具有重要意義，DPN 并發(fā)甲狀腺疾病更易于引發(fā)其他系統(tǒng)的疾病。通過(guò)降低BMI，進(jìn)行有效控糖，可以延緩DPN 進(jìn)程，從而有利于減少甲狀腺疾病及各類并發(fā)癥的發(fā)生。