螺內酯致單側男性乳腺增生1例并文獻復習

劉玉龍，舒冰

男性乳腺增生（gynecomastia，GYN）是指由于生理或病理性因素引起雌激素/雄激素比例失調而導致男性乳腺結締組織異常增生的一種乳腺疾病，臨床通常表現為雙側乳房進行性增大，乳暈下區域出現觸痛性腫塊，嚴重者乳房逐漸隆起如女性乳房大小，少數病人出現溢乳［1］。本研究就1 例心力衰竭病人在使用螺內酯治療過程中出現單側GYN 癥狀進行如下報告并文獻復習，以期為臨床提供參考。

1 病例資料

男，80 歲，體質量67.5 kg，因“反復胸痛8 年，心慌胸悶2 d”于2020 年3 月15 日入院。入院診斷為“①冠心病、冠狀動脈支架植入后狀態、冠狀動脈肌橋、心功能Ⅱ級；②心律失常、頻發室早；③原發性高血壓3級（極高危組）；④腰椎間盤突出癥；⑤陳舊性腦梗死。”既往病史：原發性高血壓2年余，規律口服纈沙坦分散片40 mg，1 次/天，血壓控制良好；腔隙性腦梗死病史多年，無后遺癥；否認糖尿病、肝炎、結核等病史；否認藥物及食物過敏史；否認家族遺傳病史。病人曾于2012 年因胸痛到北京阜外醫院行冠狀動脈造影檢查，后植入支架一枚，查有心肌橋。2017年6月在安徽醫科大學附屬阜陽醫院復查冠狀動脈造影顯示支架遠端狹窄，予以藥物球囊擴張，好轉出院后規律服用阿司匹林腸溶片100 mg、口服、1 次/天，硫酸氫氯吡格雷片75 mg、口服、1次/天，阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚口服，螺內酯片20 mg、口服、1 次/天，纈沙坦分散片40 mg、口服、1次/天。2018 年3 月發現左側乳房腫脹，在當地醫院行乳房B 超檢查顯示乳腺增生，停用螺內酯片約2個月后乳房恢復正常。2019年7月因反復胸悶入住我院，對癥治療好轉后出院規律服用硫酸氫氯吡格雷片75 mg、口服、1 次/天，阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚口服，琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg、口服、1 次/天，單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg、口服、1 次/天，螺內酯片20 mg、口服、1 次/天（上海福達制藥有限公司，批號21190704），纈沙坦分散片40 mg、口服、1 次/天。2020 年1 月病人再次發現左側乳房脹痛，未停藥。此次入院病人因無明顯誘因下出現心慌、胸悶不適，在家休養無好轉，為求進一步診治就診于我院。

病人入院完善相關檢查，體檢：體溫36 ℃，脈搏58 次/分，呼吸21 次/分，血壓100/70 mmHg；心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。左側乳房發熱并有明顯脹感，質地柔軟，觸摸輕度壓痛，無溢乳，雙下肢可見水腫。心電圖顯示竇性心律，P-R 間期延長。心臟彩超顯示左房增大，左心收縮功能輕度減低，射血分數（EF）49%。實驗室檢查：白細胞計數（WBC）7.29×109/L，中性粒細胞百分比（NEU%）0.78，淋巴細胞百分比（LYM%）0.15，紅細胞計數（RBC）4.27×1012/L，血小板計數（Plt）212×109/L，凝血酶原時間（PT）12.90 s，氨基末端B型鈉尿肽前體213.0 pg/mL，血鉀5.09 mmol/L，血鈉130.80 mmol/L，血氯93.10 mmol/L，甲狀腺激素五項檢查結果正常。予以硫酸氫氯吡格雷片75 mg、口服、1 次/天，抗血小板聚集；纈沙坦分散片40 mg、口服、1 次/天降壓；琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg、口服、1 次/天控制心室率；單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg、口服、1 次/天擴張血管；阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚口服調節血脂、穩定斑塊；托拉塞米片10 mg、口服、1 次/天利尿；鹽酸美西律片50 mg、口服、3 次/天控制室性早搏。考慮病人不能耐受乳房脹痛，停用入院前服用的螺內酯片。

2 結果

4 月2 日病人出院，出院時心臟疾病控制可，無心慌胸悶癥狀，雙下肢未見水腫，1 個月后隨訪病人自訴乳房逐漸變小、疼痛減輕。出院診斷：螺內酯致單側男性乳腺增生。

3 討論

在GYN 病例中，許多因素可改變雌激素/雄激素比例，其中藥物引起的GYN 占20%［2］。Deepinder等［3］基于一項循證回顧列出與GYN 明確相關的藥物有螺內酯、西咪替丁、酮康唑、促生長激素、雌激素、促性腺激素釋放激素、抗雄激素和5-α 還原酶抑制劑。可能與GYN 相關的藥物包括利培酮、維拉帕米、硝苯地平、奧美拉唑、烷化劑、艾滋病藥物、合成類固醇和阿片類藥物。

結合病人病情及用藥情況，分析可能導致GYN的藥品為螺內酯片。病人于2018 年3 月首次發現乳房異常，已服用螺內酯片近9 個月，B 超顯示左側乳腺結節樣增生，停用螺內酯片2 個月后乳房恢復正常。2020年1月病人再次感覺乳腺異常，未停藥，至2020 年3 月入院檢查左側乳腺已顯著增生，已服用螺內酯片近8個月。病人發生乳腺增生與使用螺內酯片存在時間上的相關性；口服螺內酯片出現乳腺結節樣增生，符合該藥已知的藥品不良反應類型；停藥后，癥狀逐漸消失；再次服藥出現同樣反應，排除器質性疾病如分泌雌激素的腫瘤、肝硬化、腎功能不全或甲狀腺功能障礙等引起的病理性GYN，不良反應與原患疾病、合并用藥等其他因素無關。綜上，根據我國藥品不良反應評價標準［4］，對病人進行藥品不良反應關聯性評價，評價結果為“肯定”，即病人發生單側GYN為螺內酯片引起。

螺內酯是人工合成的甾體化合物，為醛固酮的競爭性抑制劑，可抑制交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）過度激活，減輕體液瘀滯，抑制心肌重構，臨床主要用于治療充血性心力衰竭、肝硬化腹水等疾病。常見不良反應包括高鉀血癥和胃腸道反應，而GYN 是比較少見的不良反應。Chapman等［5］對ASCOT試驗血壓未控制而使用螺內酯為4線降壓藥的1 411例病人的研究發現，螺內酯引起GYN 的發生率為6%。檢索近20 年CNKI、萬方、維普及Pubmed 數據庫，螺內酯引起GYN 的相關個案報道共有25 例（表1）［6-18］。年齡分布為36～91歲，≥65 歲病人18 例（占75%），臨床癥狀通常表現為雙側乳房不同程度腫脹、疼痛，病人使用螺內酯出現GYN 呈可逆性，一般停藥后癥狀逐漸消失。25例病人中，12 例具體描述螺內酯的發病時間，最短2 d，最長12 個月，中位時間為1 個月。依據其說明書，螺內酯治療水腫性疾病最大劑量不超過120 mg/d，治療高血壓最大劑量不超過80 mg/d，文獻檢索發現螺內酯用藥劑量以40～60 mg/d 給藥的GYN 病人居多（16 例，占64%），1 例報道用藥劑量300 mg/d 治療高血壓超出最高劑量［17］。基于一項隨機臨床試驗的系統研究發現左心室收縮或舒張功能不全的病人使用螺內酯劑量≥50mg/d 治療時，不良反應呈劑量依賴效應，該研究平均隨訪1.25 年，GYN 的發生率高達4.3%［19］。提示螺內酯致GYN 與用藥劑量相關，但因個體化差異，低劑量時也可出現不良反應，尤其65 歲以上老年病人服用螺內酯時，因生理功能減退，機體對藥物的清除減慢，長期用藥易導致藥物在體內蓄積。本例老年病人首次發作時間為用藥后9 個月，用藥劑量僅為20 mg，臨床表現為左側乳房腫痛明顯，這種情況較為少見，目前國內外僅報道2例單側GYN個案。孫燕等［11］報道1例80歲慢性阻塞性肺氣腫合并心功能Ⅱ級病人使用螺內酯片每次20 mg，2 次/天，治療2 周后，B 超顯示右側乳腺發育，予以停藥處理，2 個月后右側乳頭結節消失。Veeregowda等［14］報道1例52歲男性原發性高血壓人使用螺內酯片每天40 mg，治療12個月后，出現右側乳房疼痛、腫脹，懷疑是螺內酯引起的GYN；停用螺內酯1 個月后，右側乳房疼痛消退，腫脹縮小。

表1 螺內酯致男性乳腺增生25例臨床資料

目前對于螺內酯致GYN 的發病機制尚不完全明確，研究普遍認為與血液循環環中性激素水平紊亂密切相關。一方面雌激素升高促進男性乳腺的生長發育，另一方面乳腺局部的雌激素/雄激素比例增高能刺激激素結合蛋白水平（SHBG）的合成，SHBG 與雄激素的親和力遠大于雌激素，誘發GYN。由于螺內酯具有抗雄激素作用，可選擇性地破壞睪丸，妨害睪酮生成，且能夠與雄激素受體結合，使雌激素的濃度相對升高，進而引起雌激素/雄激素比例失調。其次，螺內酯還可增強乳腺局部外周組織的芳香化酶活性，促進睪酮向雌激素轉化，從而引起局部組織雌激素過多而導致GYN［1］。研究顯示，短期應用螺內酯可增加雌激素水平，而長期大量使用（每天超過200 mg，時間超過6 個月）會減少睪酮的產生，隨之由睪酮轉化生成的雌激素也會減少，易引起GYN、性欲減退等［20］。由此可見，螺內酯引起的女性化效應可能源于雌激素/雄激素比例失調，而不是增加雌激素的絕對量。值得注意的是，老年男性大多伴有不同程度的睪丸功能下降，雄激素和雌激素的代謝已發生變化，易引起SHBG 水平升高。同時，老年人身體脂肪含量增高，使外周組織的芳香化酶活性增強，上述變化進一步加劇了乳腺局部組織中雌激素/雄激素比例失調，增加單側乳腺組織增生風險［21］。因此對于長期服用螺內酯片的老年病人，需密切監測服藥后出現的不良反應，若出現單側GYN癥狀時，應考慮藥物誘發病因的可能性。

雖然螺內酯致GYN 比較常見，也不會引起嚴重的后遺癥，停藥后經過一段時間會自行消退，但給男性病人帶來的心理壓力應予以特殊關注和疏導。由于螺內酯為非選擇性醛固酮受體拮抗劑，可引起體內雌激素/雄激素比例失調，建議使用選擇性更強的第二代醛固酮受體拮抗劑依普利酮進行替代治療。依普利酮對鹽皮質激素受體具有高度選擇性，且對雄激素和孕激素受體的親和力比螺內酯小500倍，因此不易發生GYN 不良反應［22］。此外，對于不能耐受乳房疼痛的病人可給予雄激素制劑（睪酮、雙氫睪酮庚烷）、雌激素拮抗劑（他莫昔芬）、芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）等藥物緩解疼痛，促進發育乳房的消退。綜上，臨床醫師在為病人首次開具螺內酯時應注意詢問用藥史，調劑藥師亦需充分告知其藥品不良反應，一旦出現GYN，需及時停藥或替換依普利酮治療。