安徽省高值肺癌靶向代表藥物可及性分析及實證研究

吳穎其，張圣雨，王猛，吳菲，朱鵬里，沈愛宗

Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2020 年版）中國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示［1］，2015 年中國新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬；2015年中國肺癌死亡人數(shù)約為63.1 萬例，死亡率為45.87/10 萬，肺癌高發(fā)病率、高死亡率均居全球惡性腫瘤首位。其中非小細胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的87.05%［2-4］，每年全球有超過一百萬人死于NSCLC［5］。新型靶向治療藥物給予NSCLC 病人帶來希望的同時，也因價格昂貴而使可及性受到較大限制。聯(lián)合國經(jīng)濟、社會、文化權利委員會第22屆會議通過的意見對藥品可及性定義，即每個人能夠安全地、實際地獲得適當、高質量、價格可承受、文化上可接受的藥品，并方便獲得合理使用藥品的相關信息［6］。惡性腫瘤治療手段發(fā)展較快，抗腫瘤藥物的研發(fā)因開發(fā)難度大、成本高、周期長而導致藥品價格相對較高，因此高值抗腫瘤藥物的可及性也備受關注［7-8］。為進一步規(guī)范抗腫瘤基本藥物的遴選機制，依據(jù)國家藥品臨床綜合評價管理政策和制度規(guī)范，需加強基于全面系統(tǒng)的抗腫瘤藥物評價的數(shù)據(jù)整理分析和藥物政策研究。本文擬運用世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際健康行動機構（HAI）的標準化方法［9-10］評價安徽省高值肺癌靶向藥物的可及性現(xiàn)狀，通過藥品價格、可獲得性和可負擔性三個可及性指標，調查與實證分析安徽省目前高值肺癌靶向藥物應用現(xiàn)狀，從而為醫(yī)療保障政策制定與實施提供參考。

1 材料與方法

1.1 調查時間價格水平指標獲取2019 年同期價格；可獲得性指標研究的時間為2019年1月至12月；可負擔性實證研究對象為2017—2019年數(shù)據(jù)。

1.2 樣本藥品的選定通過文獻分析法［11］和專家訪談法確定樣本藥品。與歐美相比，亞洲NSCLC 病人中表皮生長因子受體（EGFR）突變更為常見，約占40%～55%。經(jīng)過測算安徽省非小細胞肺癌EGFR 突變病人量約1.2 萬～1.7 萬，此類疾病的高值靶向藥物可及性直接影響病人治療方案的制定、實施與延續(xù)，但卻鮮有相關研究與報道。課題組組織多名腫瘤科臨床醫(yī)生、醫(yī)保辦專家、相關專業(yè)臨床藥師及醫(yī)院藥事管理委員會成員等組成了臨床綜合評價管理專家組，結合治療非小細胞肺癌的相關藥物開展藥物遴選。最終選擇適應證相似、客觀緩解率和無進展生存期（PFS）等臨床療效相當、不良反應輕的小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的代表藥物吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）作為研究對象。初步調查中發(fā)現(xiàn)安徽省臨床應用中吉非替尼有原研藥（OBs）和仿制藥，選擇最低價格仿制藥（LPGs），厄洛替尼僅有原研藥品，在調查地區(qū)暫無同類仿制藥。

1.3 調查地區(qū)和機構本研究按照全樣本采集的原則，通過藥品集中采購平臺獲取樣本藥品的配備情況和價格信息。將安徽省分為四個地區(qū)，分別為合肥、皖北（宿州、淮北、蚌埠、阜陽、淮南）、皖中（六安、滁州、安慶、馬鞍山）和皖南（黃山、蕪湖、銅陵、宣城、池州）。涉及配備三種樣本藥品的機構共219家醫(yī)療衛(wèi)生機構，其中公立醫(yī)院158家（三級醫(yī)院81家，二級醫(yī)院77 家）、衛(wèi)生服務中心3 家、私立醫(yī)院26家（三級醫(yī)院14家、二級醫(yī)院12家）和藥店58家。具體調查機構分布情況見表1。

表1 調查機構樣本分布情況

1.4 評價指標

1.4.1 價格水平 本研究以中位價格比（MPR）進行價格水平分析。對應藥品的國際參考價格（IRP）采用衛(wèi)生管理科學（MSH）網(wǎng)站發(fā)布的“國際藥品價格定價指南”（更新至2015年版）［12］。通過國家或省級藥品集中采購平臺或其他來源，獲得藥品采購價格，計算中位價格，或與最近一年的國際藥價指南的價格進行比較，計算MPR。WHO 推薦［13］MPR≤2代表調查價格為公立機構與私立機構平均可接受的當?shù)貎r格，MPR＞2 則代表不可接受的當?shù)貎r格。MPR=某一藥品的單位價格的中位數(shù)/該藥的國際參考價格。

1.4.2 可獲得性（Availability）藥品可獲得性可由醫(yī)療機構藥品配備率等指標反映［14-15］。在對藥品可獲得性的等級進行評價時，可獲得性為0 時認為該藥品不可獲得，＜25%為可獲得性低，25%～50%為可獲得性一般，50%～75%為可獲得性較高，＞75%為該藥品的可獲得性高。可獲得性計算公式：可獲得性=可提供藥品的機構數(shù)/調研機構的總數(shù)×100%。

1.4.3 可負擔性（Affordability）政府部門中非技術人員的最低日薪標準參考當?shù)厝肆Y源和社會保障部門規(guī)定的最低日工資標準。農村、城鎮(zhèn)居民人均可支配收入數(shù)據(jù)來自2017—2019 年安徽省統(tǒng)計年鑒。計算基本藥物使用療程時，急性疾病按7 d用量、慢性疾病按30 d 用量計算療程［9，16］，考慮治療NSCLC 需要長期用藥直至疾病進展，因此采用30 d用量計算。鑒于未納入所有住院藥品費用和檢查費用等對于病人的負擔，以及醫(yī)保報銷比例不同不能全部計算，本研究認為可負擔性的評價標準為：＞30%為“災難性支出”。我國沒有統(tǒng)一標準，國際上有研究認為疾病費用支出相當于個人收入的40%以上時［17］，將直接導致病人陷入災難，即“災難性支出”。可負擔性=藥物治療期費用/最低日薪=（藥品中標價格/包裝總劑量×日劑量×治療期）/最低日薪。

1.5 統(tǒng)計學方法利用Excel軟件進行整理匯總，并采用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計分析。本研究對分類變量采用χ2檢驗，校正的檢驗水準P=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義；多個獨立樣本的組間兩兩比較，校正的檢驗水準α=0.05/組數(shù)，本研究中四個地區(qū)組間兩兩比較，α＜0.0125表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 價格水平 2015 年“國際藥品價格定價指南”中提供的相應藥品價格，厄洛替尼的IRP 為每片（0.15 g）46.33 美元/片，未查到吉非替尼的IRP。通過網(wǎng)站和調查等途徑查詢到2019 年同廠家同規(guī)格的吉非替尼在多國的藥品價格，取中位數(shù)再乘以稅率后獲得吉非替尼IRP 為810.9 元/片。通過計算兩種進口藥品的MPR 均低于2（見表2），即表示價格水平為調查地區(qū)可接受價格。

表2 調查藥品的價格水平

2.2 總體可獲得性為了更好地反映安徽省非小細胞肺癌EGFR 基因突變藥物的實際可獲得性，在對仿制藥和原研藥進行調查時，同一通用名藥品有一種可獲得即認為該仿制藥/原研藥可獲得。吉非替尼總體可獲得性82.20%（180/219）高于厄洛替尼60.73%（133/219），厄洛替尼（OBs）高于任意單一品種吉非替尼。吉非替尼（LPGs）可獲得性高（＞75%），為57.99%（127/219），但吉非替尼（OBs）的可獲得性一般（25%～50%），為46.58%（102/219），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2.1 藥品在不同機構的可獲得性 具體分析三種藥品在不同機構的可獲得性可知，吉非替尼（LPGs）在公立機構和私立機構的可獲得性均較高（50%～75%），吉非替尼（OBs）在公立機構的可獲得性較高（50%～75%），但在私立醫(yī)院和藥店的可獲得性一般（25%～50%），但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；厄洛替尼（OBs）在公立機構和私立醫(yī)院的可獲得性較高（50%～75%），但在藥店的可獲得性一般（25%～50%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三種藥品在不同機構可獲得性/例（%）

2.2.2 藥品在不同地區(qū)的可獲得性 具體分析三種藥品在不同地區(qū)的可獲得性可知，吉非替尼（LPGs）在合肥、皖中和皖南的可獲得性均較高（50%～75%），在皖北可獲得性一般，但各地區(qū)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；吉非替尼（OBs）在合肥和皖南的可獲得性較高（50%～75%），但在皖北和皖中的可獲得性一般（25%～50%），其中皖中與合肥兩地區(qū)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.012 5）；厄洛替尼（OBs）在除皖中可獲得性一般（25%～50%）以外，其他地區(qū)均可獲得較高（50%～75%），各地區(qū)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三種藥品在不同地區(qū)可獲得性/例（%）

2.3 可負擔性實證研究對安徽省某大型綜合性三甲醫(yī)院2017—2019 年非小細胞肺癌EGFR 陽性病人住院期間應用上述三種藥物的973例進行可負擔性分析，共973 例次，325 名病人。調查統(tǒng)計醫(yī)保報銷前后調查藥品的費用、住院藥品總費用和住院總費用，經(jīng)醫(yī)保報銷后病人未因所患疾病陷入災難性支出，見表5。2017—2019年安徽省農村、城鎮(zhèn)可支配收入水平對可負擔性進行量化研究，城鎮(zhèn)可負擔性好于農村，2018 年、2019 年可負擔性優(yōu)于2017年。見表6。

表5 2019年住院各項費用報銷前后對可負擔性的影響

表6 2017—2019年農村、城鎮(zhèn)居民調查藥品費用的可負擔性情況

3 討論

3.1 開展抗腫瘤藥物綜合評價的重要意義2019年4月，國家發(fā)布《國家衛(wèi)生健康委關于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》（國衛(wèi)藥政函〔2019〕80號）要求各省扎實推進和科學開展藥品臨床綜合評價，對藥品臨床使用的安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性六個維度進行綜合評估。

可獲得性是指能夠在有效運作的衛(wèi)生系統(tǒng)內獲得藥物，并保證適當?shù)臄?shù)量和劑型。強調物理上可及，涉及藥品生產企業(yè)生產、流通企業(yè)經(jīng)營、藥方購買或存貨，及醫(yī)生處方等情況。可負擔性主要通過對藥品的價格在不同年份和地區(qū)之間橫縱向比較以及在醫(yī)療機構與零售藥店之間進行比較來衡量。可獲得性和可負擔性指標是結果維度，可用于國家藥品政策目標的完成性評估，并為完善藥品政策提供決策性依據(jù)。

3.2 國家醫(yī)療保障政策的有效實施吉非替尼與厄洛替尼是第一代可逆性EGFR-TKIs，分別于2003年和2004 年經(jīng)美國FDA 批準上市，均被推薦作為EGFR 突變陽性NSCLC 病人的一線治療［2，18-19］。張東等［20］比較了二者的藥物經(jīng)濟性，厄洛替尼較吉非替尼的日均成本更高（分別是74.94 美元和59.98 美元），但PFS顯著延長（分別是1.15年和0.79年）。通過本研究發(fā)現(xiàn)，兩種進口藥品在調查地區(qū)的MPR 均低于2，表明價格水平均低于國際參考價格，為當?shù)乜山邮軆r格。可負擔性指標通過2017—2019 年安徽省農村、城鎮(zhèn)可支配收入水平的實證研究發(fā)現(xiàn)，城鎮(zhèn)居民由于年收入水平高，可負擔性好于農村居民。隨著吉非替尼和厄洛替尼按醫(yī)保藥品目錄乙類藥品進行管理，醫(yī)保實際支付比例城鎮(zhèn)（職工醫(yī)保≥75%，居民醫(yī)保≥70%）高于農村（≥50%）。但是農村居民2018 年、2019 年整體可負擔性逐漸優(yōu)于2017 年。醫(yī)保報銷因素納入病人費用后，2017—2019 年經(jīng)醫(yī)保報銷，病人的全年自付住院總費用、住院藥品總費用和調查藥品費用占實際收入的比重均遠遠低于40%，有效避免了肺癌病人個人及家庭的災難性醫(yī)療支出，“因病致貧”的人數(shù)顯著下降，國家惠民政策得到充分體現(xiàn)。

3.3 全面藥品政策的精準施策2019 年9 月底，安徽省發(fā)布《安徽省落實國家組織藥品集中采購和使用試點擴圍工作實施方案》（皖醫(yī)保發(fā)〔2019〕55號），各地和省屬公立醫(yī)療機構落實醫(yī)保基金預付要求，完善醫(yī)保支付標準與采購價協(xié)同機制，強化監(jiān)測監(jiān)控措施。在調查地區(qū)，病人可以通過多途徑購買到長期服用的EGFR-TKIs，如吉非替尼和厄洛替尼。吉非替尼（不計OBs 或LPGs）和厄洛替尼的總體可獲得性分別為82.20%和60.73%，厄洛替尼（OBs）相對于任意國產或進口的吉非替尼可獲得性較高。吉非替尼和厄洛替尼在公立機構配備率均較高，但在私立醫(yī)院或藥店的配備率一般；吉非替尼（LPGs）和吉非替尼（OBs）在合肥和皖南的配備率均較高，皖中一般（P＜0.012 5），厄洛替尼（OBs）與吉非替尼類似，皖中可獲得性最低（P＞0.05）。

許多國家通過藥品價格談判作為控制藥費的一個重要手段。近年來，由國家衛(wèi)生健康委牽頭聯(lián)合多個相關部門與藥企進行藥品價格談判，并相繼出臺了一系列措施促進高值靶向藥物的可及性。袁雪丹等［21］表示藥品價格設定一般需要藥物經(jīng)濟學依據(jù)作支撐，通過量價協(xié)議、折扣或回補等措施擴大采購量進而保證企業(yè)利潤，是談判方尤其是藥企方關注的重點。國家也通過仿制藥政策避免醫(yī)保費用支出過高、控制藥價、降低成本［22］等。

3.4 評價方法的確定與局限價格評價指標是此次可及性調查中的難點，首先國際標準價格的獲得需要國際參考單位中位數(shù)，由于在WHO 國際標準價格目錄中并未納入所有抗腫瘤藥物，因此國際標準價格無法全面準確獲得。通過盡可能搜集較多國際價格獲得國際參考中位數(shù)，不失為彌補MPR 計算指標的一種方式。可獲得性調查的創(chuàng)新之處在于從不同維度分析三種腫瘤靶向藥的可獲得性，結合地域、醫(yī)療機構屬性以及原研藥與仿制藥等綜合分析。因此在分析時可做到三種藥物在多因素情況下的可獲性對比，更客觀地反映在不同地區(qū)、不同醫(yī)療機構就診的病人可獲得三種抗腫瘤藥物的客觀情況。NSCLC 病人維持治療無法計算療程，按慢性疾病的治療周期一般為30 d，實際調查發(fā)現(xiàn)腫瘤住院病人每次住院時間并非對應一次完整的治療療程，因此需要根據(jù)模擬情景下計算病人一個療程所花費的藥品總費用。政府部門中非技術人員的最低日薪標準難以界定與獲得，因此參考相關文獻［23-24］按照地區(qū)最低日工資標準。考慮WHO/HAI法對抗腫瘤藥物可負擔性研究的可行性尚未統(tǒng)一，因此課題組創(chuàng)新地選取了住院病人平均調查藥品費用、平均住院藥品總費用及平均住院總費用三個費用指標與最低日工資標準的比值來衡量藥品的可負擔性。本研究可負擔性實證調查中可負擔性均較低，雖然與住院期間醫(yī)保承擔一定比例有關，也考慮到未包括病人在其他醫(yī)院或藥店購買的藥品，因此本研究未反映肺癌病人整個治療過程的藥物可負擔性。課題組下一步計劃將可負擔性與可獲得性的廣覆蓋性形成對應效應分析，并借助數(shù)據(jù)平臺或多中心合作來實現(xiàn)數(shù)據(jù)的可溯性和完整性。

本研究依照《抗腫瘤藥物臨床綜合評價管理指南》（試行），參考借鑒國際WHO/HAI 可及性評估方法，并結合國際藥物評估有益做法和經(jīng)驗，評估安徽省EGFR-TKIs 代表藥物的可及性情況，有助于逐步實現(xiàn)所有抗腫瘤藥物臨床綜合評價工作的科學化、同質化和規(guī)范化，為全國抗腫瘤藥物臨床綜合評價提供借鑒。