外周血嗜酸性粒細胞與慢性阻塞性肺疾病急性發作風險的關系

梁偉智，宋躍飛，李國輝，于海建，溫秀珍

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡稱慢阻肺，具有高患病率、高病死率、高致殘率的特點，在全球范圍內造成巨大的經濟負擔。其特征臨床癥狀為咳嗽、咳痰和進行性加重的活動后氣促［1］。據統計，每年慢阻肺病人存在0.5～3.5 次急性加重［2］，而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是導致病人肺功能急劇下降及死亡的一個重要危險因素。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）是指導慢阻肺診斷、治療、管理的臨床指南，在GOLD2019提出：吸入用糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療外周血嗜酸性粒細胞＞125 個/微升的病人可能帶來臨床獲益，特別對于外周血嗜酸性粒細胞＞300 個/微升的病人［3］。目前，外周血嗜酸性粒細胞在預測病人未來急性加重風險的作用以及預測風險的臨界值尚存在爭議［4-5］。本研究回顧性分析外周血嗜酸性粒細胞與COPD病人未來急性加重風險的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015 年1 月至2019 年1 月在廣州市花都區人民醫院各科就診的COPD 病人共499 例。本研究為回顧性研究，對病人資料嚴格保密，并且通過花都區人民醫院醫學倫理委員會批準（審批號2020009），病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 符合GOLD2019指南診斷標準的病人［3］，期間在該醫院定期復診≥1年，電子及門診電子病歷、肺功能檢查、實驗室檢驗結果保存完整。

1.1.2 排除標準 ①有合并哮喘診斷病人；②患有影響外周血嗜酸性粒細胞的血液系統疾病、寄生蟲等疾病；③先天性或后天性獲得性免疫缺陷病人；④不能定期隨訪以及臨床資料有缺失病人。

1.2 方法分組：按照病人就診時處于AECOPD（因氣促急性加重導致病人住院或在急診治療＞24 h）為急性加重組，而COPD病人，因其他疾病，如消化道疾病、心血管等疾病原因住院時，此類病人為對照組。在急性加重組病人出院后隨訪1年，在1年內統計病人出現急性加重頻率，根據AECOPD發生頻率為0次或≥1次再對急性加重組進一步分為非頻發組和頻發組，并追蹤兩組病人出院后發生首次發生急性加重時間，收集其嗜酸性粒細胞計數以及比例。

1.3 資料收集收集病人住院期間的臨床資料：年齡、性別、體質量指數（BMI）、是否規律使用吸入用糖皮質激素治療（ICS）、靜脈血嗜酸性粒細胞絕對值計數及比例、肺功能結果中的第一秒用力呼氣容積占預計值比值（FEV1%預計值）（頻發組及非頻發組需收集病人急性事件后首次急性加重時靜脈血嗜酸性粒細胞絕對值計數及比例）。

1.4 統計學方法使用SPSS 19.0 分析數據。不服從正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以頻數及構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二元多因素logistic 回歸分析病人急性加重危險因素。均采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病人基本資料499 例病人中，男性有405 例（81.16%），女性94 例（19.84%），年齡76（69.00，82.00）歲，對照組192 例，急性加重組病人有307 例（61.52%），此307 例病人中，有186 例（60.59%）病人在急性事件發生后1 年內出現≥1 次的急性加重。

2.2 對照組與急性加重組對比兩組病人在性別、年齡、外周血嗜酸性細胞計數、嗜酸性細胞計數≥200 個/微升、嗜酸性細胞計數≥300 個/微升和嗜酸粒細胞比例、嗜酸粒細胞比例≥2%、嗜酸粒細胞比例≥4%間的分布差異無統計學意義（均P＞0.05），且兩組病人使用吸入用糖皮質激素（ICS）治療的比例也差異無統計學意義（P＞0.05）；而急性加重組病人其FEV1%預計值明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病急性加重組與對照組臨床資料對比

2.3 頻發組與非頻發組臨床資料比較結果頻發組病人FEV1%預計值顯著低于對照組（P＜0.05）；頻發組年齡高于非頻發組［77（71.75，82.00）歲比75（68.50，81.00）歲，P＜0.05］；兩組病人在外周血嗜酸性細胞計數、嗜酸性細胞計數≥200 個/微升、嗜酸性細胞計數≥300 個/微升和嗜酸粒細胞比例、嗜酸粒細胞比例≥2%、嗜酸粒細胞比例≥4%間的分布差異無統計學意義（均P＞0.05），且兩組病人使用吸入用糖皮質激素（ICS）治療的比例也差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組病人出院后再次出現的首次急性加重時，其外周血嗜酸性細胞計數、嗜酸性細胞計數≥200個/微升、嗜酸性細胞計數≥300個/微升和嗜酸粒細胞比例、嗜酸粒細胞比例≥2%、嗜酸粒細胞比例≥4%間的分布差異無統計學意義（均P＞0.05），見表2，表3。

表2 慢性阻塞性肺疾病急性加重組307例臨床資料比較

表3 慢性阻塞性肺疾病急性加重組307例出院后首次急性加重時嗜酸性粒細胞對比

2.4 病人急性加重風險的危險因素分析單因素分析中差異有統計學意義的納入多因素logistic 回歸方程，提示病人的FEV1%預計值為病人的保護因素（P＜0.05）。見表4。

表4 慢性阻塞性肺疾病急性加重風險危險因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

COPD 在全球均有高發病率，其急性加重事件不僅是病人肺功能急劇下降危險因素，而且是導致COPD 病人死亡的主要危險因素。我國的流行病學發現，目前我國成年人中，COPD 患病率達到8.6%［6］，其造成的經濟負擔不可忽視。因此尋找一個能預測COPD 病人未來急性加重風險的指標對減少病人未來急性加重風險、降低病人病死率、減輕醫療經濟負擔有積極作用。

目前，嗜酸性粒細胞與COPD 病人的急性加重風險仍存在極大的爭議。有研究表示，外周靜脈血嗜酸性粒細胞比例≥2%，是一個能預測COPD 病人未來急性加重風險的臨界值指標［7-9］；研究表明［10-11］，病人外周靜脈血嗜酸性粒細胞及痰嗜酸性粒細胞升高與病人未來急性加重風險相關，且此類病人對于吸入用糖皮質激素有更好的反應，獲得更好的治療效果。GOLD2019 指南也提出，對于病人外周血嗜酸性粒細胞絕對值計數＞125 個/微升，給予病人吸入用糖皮質激素治療可能帶來獲益，而嗜酸性粒細胞絕對值計數＞300 個/微升能帶來顯著獲益可能［3］。Couillard S 等［12］也表明，外周血嗜酸性粒細胞≥2%或絕對值計數≥200 個/微升時，病人在未來1 年內急性加重風險顯著升高。Watz［13］等也發現，在外周血嗜酸性粒細胞≥2%的COPD 病人中，停止使用吸入用糖皮質激素的病人比持續使用吸入用糖皮質激素治療病人的未來急性加重次數增加。

不過，有研究表明，外周血嗜酸性粒細胞與慢阻肺病人未來急性加重風險無明顯相關［12-17］。Adir等［18］發現，COPD 病人的嗜酸性粒細胞計數以及比例與病人未來急性加重事件無相關。Hastie等［19］提出，單獨使用外周血嗜酸性粒細胞或痰嗜酸性粒細胞均不是預測COPD 嚴重程度、未來急性加重的可靠指標。而Kerkhof等［20］研究證實，嗜酸性粒細胞升高僅能在既往吸煙的COPD 病人中預測急性加重風險。在本研究中，無論對照組病人與急性加重組病人、頻發組與非頻發組病人在外周血嗜酸性粒細胞絕對值計數及比例均差異無統計學意義；而且我們還發現，使用吸入用糖皮質激素治療并不能減輕病人未來急性加重風險。急性加重組病人與對照組病人相比，急性加重組FEV1%預計值比對照組顯著降低；而頻發組的FEV1%預計值亦比非頻發組的顯著降低，且多因素logistic 回歸分析提示病人FEV1%預計值為病人保護因素。這說明急性加重組和頻發組病人的肺功能分別比對照組和非頻發組的病人差，提示病人的基礎肺功能嚴重程度與COPD 未來急性加重風險相關，病人肺功能好，未來急性加重風險相對較少。

綜上所述，外周血嗜酸性粒細胞無論在絕對值或比例均不能預測COPD 病人未來急性加重的風險，且吸入用糖皮質激素治療亦不能降低病人未來急性加重風險；病人基礎肺功能與COPD 未來急性加重風險相關，改善病人肺功能，延緩病人肺功能下降可能與減少病人未來急性加重風險相關。