卵巢交界性子宮內膜樣腫瘤4例臨床病理觀察

黃勇杰，曾思紅，黃彩燕，周艷，羅楓

卵巢上皮性腫瘤分為良性、交界性及惡性三類。其中交界性腫瘤分為漿液性、黏液性、子宮內膜樣腫瘤、透明細胞腫瘤、漿-黏液性腫瘤及Brenner腫瘤等。卵巢交界性子宮內膜樣腫瘤（endometrioid borderline ovarian tumour，EBT）少見，發病率在交界性腫瘤中處于第3 位，約占卵巢所有上皮性腫瘤的0.2%［1］。生物學行為介于良性的子宮內膜樣囊腫或子宮內膜樣囊腺瘤與惡性的子宮內膜樣癌之間。本研究通過對4 例EBT 的回顧性分析，并復習相關文獻，借此加深認識，避免誤診及過度治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料清遠市人民醫院2012 年1 月至2019 年9 月診斷EBT 共4 例。4 例病人因不規則陰道出血、下腹脹痛或發現盆腔占位入院。年齡范圍37～75 歲。其中3 例為單側（均為右側）卵巢發病，1例雙側卵巢（左側為EBT）及宮腔均見腫物。血清學檢查提示CA125 均升高，約35.9～1 832 U/mL（正常范圍0～35 U/mL）。4個病例均行子宮及雙附件切除術，其中3例行盆腔淋巴結清掃，術后標本均送病理科檢查。見表1。

1.2 方法標本均用10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，行常規HE染色，切片厚度約3 μm。免疫組化染色采用EnVision 兩步法。免疫組化一抗角蛋白（CK）、角蛋白7（CK7）、糖類抗原（CA125）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、波形蛋白（Vimentin）、蛋白質53（P53）、Wilms腫瘤蛋白1（WT-1）等均為北京中杉金橋生物技術有限公司產品，增殖指數（Ki-67）為羅氏公司產品。上述抗體均為即用型抗體，并設陰性和陽性對照。

1.3 結果分析免疫組化陽性判定原則：根據各一抗抗體的著色位置不同，分別以胞質、胞膜或胞核出現棕黃色顆粒判斷為陽性，否則為陰性。

2 結果

2.1 巨檢4 例腫瘤長徑范圍為7.5～13.0 cm，囊性或囊實性，囊內可含灰褐色液體，實性區灰白、灰黃或者灰褐色，質中。

2.2 鏡檢低倍鏡下均可見豐富的纖維性間質，其內可見增生的子宮內膜樣腺體，排列紊亂且擁擠，部分腺體背靠背，部分呈篩狀結構，上皮細胞輕度或中度不典型性，部分區域腺上皮復層化。其中例1 部分區域腺上皮呈小簇狀或微乳頭狀增生。例2可見多灶上皮重度不典型，局部區域腺體融合呈篩狀結構，浸潤間質，但范圍尚不足5 mm，另見子宮內膜樣腺纖維瘤區域；對側卵巢及子宮宮腔均見低級別子宮內膜樣癌。例3并發同側卵巢子宮內膜樣囊腫，腺體內見桑葚樣鱗狀化生灶，另見盆壁子宮內膜異位病灶。4個病例均切除子宮，其中例1合并子宮內膜單純性增生癥，例2合并子宮內膜樣癌（無肌層浸潤），例3合并子宮內膜息肉。例1、例2、例3送檢盆腔淋巴結均未見腫瘤或癌轉移。見表1，圖1。

圖1 EBT的組織病理形態及免疫組織化學：A為腫瘤內見豐富的纖維間質及增生的子宮內膜樣腺體，腺體排列紊亂、擁擠，細胞具輕度或中度不典型性（HE×50）；B為可見密集（右上）或稀疏（左下）區域（HE×100）；C為部分區域腺上皮呈小簇狀或微乳頭狀增生（例1，HE×100）；D為腺體伴鱗狀（桑葚樣）化生（例3，HE×200）；E為局灶區域腺體融合、成篩狀結構，腺上皮細胞核大、圓形，可見核仁，呈上皮內癌變，并浸潤間質，范圍約4mm（例2，HE×400）；F、G為腺上皮細胞PR、ER（＋）（HE×200），H為腫瘤細胞Vimentin部分（＋）（HE×100）

2.3 免疫組織化學交界性腫瘤區域CK、CK7、ER、PR、CA125 均（＋），Vimentin 部分（＋），Ki-67 約5%～25%（＋）；P53約5%～10%（＋），WT-1（－）。

2.4 病理診斷及隨訪4 例隨訪時間范圍為7 個月至7.5年不等，其中例2因合并對側卵巢及宮腔低級別子宮內膜樣癌，故術后多次輔助化療。目前4 個病例均無復發轉移跡象。見表1。

表1 卵巢交界性子宮內膜樣腫瘤（EBT）4例臨床資料

3 討論

EBT或非典型增殖性子宮內膜樣腫瘤（APET）不同于宮內膜樣癌，它通常缺乏破壞性的間質浸潤和/或融合性生長的腺體。既往曾使用過低度惡性潛能的子宮內膜樣腫瘤等術語［1］，借此區別于高分化的子宮內膜樣癌，但目前已不推薦使用。臨床上EBT少見，近五年國內外文獻報道不多［2-3］，多發生于中老年婦女，年齡范圍為42～62歲，但年輕未生育婦女亦可發病。臨床癥狀常無特異性，大多表現為盆腔包塊，亦可表現為陰道或子宮出血、腹部墜脹或腹痛等。但需注意的是，出血作為主訴癥狀可能比卵巢其他類型的交界性腫瘤出現的概率更大，這可能是常合并有子宮內膜病變的緣故［4］。大多數腫瘤單側卵巢發病，但仍有4%左右的病例雙側同時發病。EBT通常發生并局限于卵巢內，亦有發生于睪丸或輸卵管系膜等［5-6］。

形態學上，EBT 包括腺纖維瘤樣型和囊內生長型兩個類型［7］，前者鏡下可見大量增生的子宮內膜樣腺體分布于豐富的纖維間質中，呈腺纖維瘤樣結構，腺體顯著增生時出現擁擠、背靠背等結構，但不呈現破壞性生長模式，腺上皮細胞具有輕度或者中度不典型性；后者腺上皮則呈絨毛狀管狀腺瘤樣結構表現，可見寬大的纖維血管軸心，細胞復層化、層次不一［8］。小部分病例上皮細胞可出現如核大而圓、核漿比明顯增高、核分裂像易見等重度不典型增生的特點時，此時宜診斷為EBT 伴上皮內癌。部分病例出現腺體融合或者篩狀結構，但病灶限于5 mm 以內，應診斷為EBT 伴間質微浸潤；若病灶5 mm 以上，宜診斷為子宮內膜樣癌。臨床上，64%的病例可伴發卵巢子宮內膜樣囊腫或者其他部位的子宮內膜異位癥，39%的病例可伴有子宮內膜增生和（或）子宮內膜癌。增生的腺體內鱗狀（桑葚樣）化生常見，有時占據腺體面積大部分而呈現出實性結構，此時應與浸潤性病灶鑒別，可借助于CK5/6、P63等免疫標志。免疫組化上，增殖的腺體CK、CK7、ER、PR 及CA125均陽性，Vimentin 表達不定，P53 少數表達，WT-1 陰性，增殖指數Ki-67不高（約5%～10%）。

EBT 常并存卵巢子宮內膜異位癥、子宮內膜樣囊腫和子宮內膜樣腺纖維瘤等［1，9］。同樣的情況亦可出現于低級別子宮內膜樣癌中。本研究報道的4個病例中，有1例以子宮內膜樣囊腫為主要背景，局部區域出現EBT；1 例見子宮內膜樣腺纖維瘤，部分區域見EBT 伴上皮內癌，局部伴間質微浸潤，且伴發對側卵巢及子宮的低級別子宮內膜樣癌。因此卵巢子宮內膜樣腫瘤的發生發展過程中，可能存在“子宮內膜異位癥伴上皮增生或子宮內膜樣囊腫→不典型增生或交界性子宮內膜樣腫瘤→高分化子宮內膜樣癌”的轉變過程［10］。前者是后者的前驅病變，這一觀點在基因水平上得到一定程度的證實。目前對子宮內膜樣癌的基因研究報道較多，發現約16%～38%病例中，β-catenin 介導的Wnt 信號途徑失調；14%～21%存在腫瘤抑制基因PTEN 的失活突變；20%出現PI3K 信號激活、PIK3CA 活化突變；30%發生ARID1A 失活突變；13%～20%存在微衛星不穩定性，常伴有hMLH1 或hMSH2 的表達缺失。KRAS 和BRAF 的活化突變亦有報道。另外，P53 突變同樣見于超過60%的子宮內膜樣癌中，但通常為高級別腫瘤。在對子宮內膜樣癌及其相鄰的形態正常的子宮內膜樣囊腫上皮的研究中，均檢測到ARID1A 突變和PIK3CA 突變以及PTEN 雜合性缺失，提示這些基因改變在腫瘤發生中發揮重要作用。關于EBT 基因改變的研究報道甚少，這與其發病率低有密切關系。Nakamura 等［11］對2 例EBT 進行分析報道，其中一例為腺纖維瘤樣型，可觀察到PTEN 和ARID1A 突變。另一例與子宮內膜異位癥相關，未發現ARID1A 突變，而PI3K/AKT 信號通路僅在EBT 區域被激活；但盡管如此，在交界性腫瘤及無上皮不典型增生的子宮內膜異位區域中均發現PTEN 突變。從這一結果可猜測，PTEN 突變可能是EBT 腫瘤發生的早期事件，而其他基因的突變則在激活PI3K/AKT 信號并誘導EBT 向浸潤性癌的發展過程中起必需作用。

鑒別診斷上，EBT 需要與良性或惡性的上皮性腫瘤鑒別。（1）子宮內膜樣囊腫：2014 年WHO 將其歸類為腫瘤，呈囊性，表現為間質上方內襯覆子宮內膜樣上皮，細胞通常異型性不明顯；吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞、假黃瘤細胞和纖維化具有特征性。但EBT 亦可伴有子宮內膜異位囊腫，因此需對送檢標本進行充分觀察與取材，排除局灶區域存在的交界性腫瘤病灶。（2）子宮內膜樣囊腺瘤、腺纖維瘤和漿液性腺纖維瘤：大體形態與腺纖維瘤樣型EBT 相似，鏡下見子宮內膜樣腺體或漿液性腺體分布于豐富的纖維間質中，內襯單層立方或柱狀上皮，上皮細胞無異型性，且不見核分裂和壞死。（3）子宮內膜樣癌、漿液性癌：腫瘤實性或囊實性，切面多彩狀。腺上皮細胞明顯異型，且乳頭分支多，周圍有破壞性的間質反應，通常易見核分裂像和壞死。當異型增生的腺體出現大于5 mm 的破壞性生長范圍時，則應診斷為浸潤癌，不宜診斷EBT 伴間質微浸潤。（4）癌肉瘤：又稱惡性苗勒混合瘤。是一種由高度惡性的上皮成分和間葉成分組成的雙相性腫瘤。上皮成分以高級別漿液性癌居多，間質梭形細胞肉瘤成分不特異，可呈纖維肉瘤改變，或出現橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤或軟骨肉瘤等異源性成分。（5）胃癌或腸癌種植轉移：通常有臨床病史，且種植轉移灶并不局限于卵巢，鏡下見破壞性浸潤性生長的上皮成分，細胞異型性大。

治療上，主要以手術切除腫瘤為主，手術范圍視年齡、生育要求及分期而定；對于單純的EBT，術后臨床分期基本為FIGO 1 期［12］，極少出現復發轉移等惡性生物學行為，預后良好［13-14］。Uzan等［4］報道和復習文獻128例，絕大部分EBT病人（包括含有上皮內癌或間質微浸潤的病例）均處于無病生存狀態，僅1例無疾病證據下死亡，1例出現不尋常復發。截至目前為止，尚無影響病人生存期的獨立因素報道。Zhang 等［15］在EBT 的單因素分析中，發現年齡、絕經狀態、CA125水平（臨界值140 U/mL）、腫瘤大小等可能是影響病人無進展生存的重要因素。此外，是否并發子宮內膜異位癥亦是預后因素之一［16］。既往文獻評估EBT病人的子宮內膜病變［16-19］，發現常伴發子宮內膜息肉、增生或不典型增生、癌等。本研究4例中有1例合并子宮內膜單純性增生癥，1例合并子宮內膜息肉，1 例合并子宮內膜樣癌。因此，若無生育要求，應同時行子宮切除術；有生育要求時，亦應行刮宮術，了解子宮內膜情況，指導進一步處理。對于是否行淋巴結清掃，目前仍存在較大的爭議。多數學者認為臨床早期階段不推薦清掃淋巴結。本組例1 和例3 均無生育要求，由于腫瘤體積均較大、術前CA125 升高較明顯，權衡利弊后清掃盆腔淋巴結。術后2例病人，目前無瘤生存狀態。

總之，卵巢EBT術后生存期較長，遠期仍有一定的復發率，因而應加強隨訪觀察，及時發現復發病灶并治療，提高存活率。