緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征與血清陰性類風濕性關節炎患者臨床和實驗室特征比較

林長藝，宋明輝，吳培埕

(福建醫科大學附屬三明市第一醫院 風濕免疫科，福建 三明 365000)

緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE)綜合征最早由McCarty等[1]于1985年報道，其臨床特點表現為四肢凹陷性水腫，急性多發性關節炎，血清類風濕因子(rheumatoid factor，RF)陰性，對糖皮質激素反應良好，放射學無明顯的骨侵蝕。RS3PE綜合征被認為是一種類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)的變異類型，臨床表現與血清陰性類風濕性關節炎(seronegative rheumatoid arthritis, SNRA)和風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica, PMR)類似，臨床醫師區分RS3PE綜合征和SNRA時經常遇到困難。目前國內外未見比較RS3PE綜合征和SNRA特征的報道。此外，RS3PE綜合征還常被描述為副腫瘤性疾病。副腫瘤性關節炎通常表現為對稱性多關節炎，主要影響手腕和手指，RF和抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, ACPA)通常為陰性。本研究通過比較RS3PE綜合征和SNRA患者的一般資料、臨床特征和實驗室特征，旨在幫助臨床醫師區分RS3PE綜合征和SNRA。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2009年1月至2020年12月期間在我院診治的RS3PE綜合征患者(RS3PE綜合征組)12例，納入同期SNRA患者(SNRA組)36例。RS3PE綜合征診斷標準(以下6條中滿足4條)[2]：①急性發病；②發病年齡>50歲；③對稱性多關節炎伴手和(或)足的雙側可凹性水腫；④非侵蝕性關節炎；⑤RF或ACPA陰性；⑥糖皮質激素治療有效。SNRA診斷標準：符合2010年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會(EULAR/ACR)標準[3]。最初診斷為RS3PE或PMR，后來診斷為SNRA的患者被納入SNRA組。排除標準：感染、腫瘤及其他風濕性疾病患者。在研究期間被診斷為患有另一種風濕性疾病的患者不再進行進一步的隨訪。本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1臨床資料 收集患者一般資料，包括年齡、性別、身高、體質量、病程等。記錄患者臨床特征，包括關節腫痛情況及合并癥情況。關節腫痛情況包括關節腫痛數目，大關節腫脹及壓痛數(包括肩關節、肘關節、膝關節及髖關節、踝關節)和小關節腫脹及壓痛數(包括近端指間關節、掌指關節、腕關節、第2～5跖趾關節)。合并癥情況包括2型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、骨質疏松、間質性肺病及腫瘤等。

1.2.2實驗室指標 包括血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、血紅蛋白(Hb)、乳酸脫氫酶(LDH)。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 與SNRA組比較，RS3PE綜合征組的發病年齡較大，男性占比較高(均P<0.05)。兩組病程、身高、體質量差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組臨床特征比較 與SNRA組比較，RS3PE綜合征組小關節腫脹較少、累及踝關節較多、累及手關節較少(均P<0.05)，見表2。與SNRA組比較，RS3PE綜合征組腫瘤發生率較高(P<0.05)，骨質疏松、高血壓、2型糖尿病、間質性肺病、高脂血癥的發生率差異無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

表2 兩組關節腫痛情況比較[例(%)]

表3 兩組合并癥情況比較[例(%)]

2.3兩組實驗室指標比較 與SNRA組比較，RS3PE綜合征組血清CRP較高(P<0.05)；兩組ESR、Hb、LDH等指標比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組實驗室指標比較

3 討 論

RA是一種以慢性進行性多關節炎為主要表現的炎癥性自身免疫性疾病, 可導致多關節畸形及功能喪失。除了典型的RA外，還有幾種特殊類型，比如RS3PE綜合征和SNRA。RS3PE綜合征最初被認為是與SNRA和PMR相同的疾病[4]，但是，逐漸有研究報道了PMR和RS3PE綜合征的不同[5]。許多研究描述了RS3PE綜合征不同的臨床特征及與其他疾病可能的聯系，包括各種實體器官腫瘤和血液惡性腫瘤。此外，風濕性疾病，包括顳動脈炎、脊柱關節病、干燥綜合征、最常見的晚發性類風濕性關節炎和PMR也已被描述。SNRA是指RF檢查陰性，但其他臨床癥狀又符合RA診斷的一種關節炎。RF在RA整個病程中不是固定不變的，有些患者起初RF陰性，但隨著病情的發展演變為RF陽性，有些患者經過治療后RF由陽轉陰。SNRA的關節腫痛等癥狀常發生在肩、肘、膝等大關節，較少發生關節畸形。關節外受累的表現，如類風濕結節、皮膚血管炎、雷諾現象等也較少見。SNRA患者ESR、CRP的升高以及關節破壞也較RF陽性的RA輕[6]。所以，臨床上SNRA與RS3PE綜合征的臨床表現相近，難以區分。目前國內未見關于這兩種疾病臨床特征比較的研究報道。

本研究發現，RS3PE綜合征組發病年齡較大，平均發病年齡73.5歲，高于SNRA組(平均發病年齡61.9歲)，此外，RS3PE綜合征更常見于男性，而SNRA更常見于女性。Kimura等[7]納入RS3PE患者28例，發現RS3PE綜合征患者男性多見，且平均年齡為75歲。Karmacharya等[8]對331例RS3PE綜合征患者進行系統回顧及薈萃分析后發現，RS3PE綜合征主要見于男性，發病年齡為(71±10.4)歲。上述研究均與本研究結果一致。

本研究發現，RS3PE綜合征組與SNRA組均易累及小關節，但SNRA組累及小關節更常見。RS3PE綜合征組踝關節的病變更多見且更嚴重，與Karmacharya等[8]報道相似。兩組ESR、Hb、LDH差異無統計學意義，但RS3PE綜合征組CRP水平更高。這意味著RS3PE綜合征和SNRA本質上是不同的疾病。RS3PE綜合征患者經常被報道為人類白細胞抗原-B7、-Cw7和-DQw2陽性，但人類白細胞抗原-DRB1陰性，后者在RA中呈陽性[9]。此外，RS3PE綜合征患者的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)與基質金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)水平高于RA患者[10]。提示RS3PE綜合征的發病機制與SNRA不同。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和超聲等成像方式有助于觀察RS3PE綜合征特征性的皮下水腫和伸肌腱鞘炎[11]，但由于成本和可用性，MRI的使用受到限制。最近有研究表明，超聲可用于區分RS3PE綜合征患者和晚發性RA患者。與晚發性RA相比，RS3PE綜合征有輕度但更廣泛的關節滑膜炎和更頻繁的滑膜積液。此外，盡管與腕伸肌肌腱的腱鞘炎相似，但RS3PE綜合征患者的指伸肌腱鞘炎和皮下水腫更為常見[12]。另外，能量多普勒超聲和MRI可以早期發現關節的炎癥、滑膜肥大和滑膜炎、滑液過多、骨破壞、肌腱損傷。關節超聲在血清陰性和血清陽性RA的早期診斷中十分重要，作為一種可靠的非侵入性方法，它可以單獨用于血清陰性和血清陽性RA的早期診斷[13-14]。但是，因為本院近1年來才開展關節超聲檢查，故此類數據不多，未進行比較。

與SNRA組比較，RS3PE綜合征組合并惡性腫瘤的發生率更高，而合并2型糖尿病、高血壓、骨質疏松、高脂血癥、間質性肺病的發生率差異無統計學意義。有研究報道，RS3PE綜合征還與實體瘤如胃泌素瘤、結腸癌、前列腺癌、肝癌、卵巢腺癌以及未分化癌有關[15]。皮質類固醇激素的治療可能會增加惡性腫瘤發生的風險。但是，Sibilia等[16]對13例RS3PE綜合征患者進行了平均4.6年的隨訪，未觀察到RS3PE綜合征與惡性腫瘤的任何關系。這些針對RS3PE綜合征的研究很少，主要基于臨床表現，沒有使用內窺鏡檢查或成像技術進行徹底的癌癥篩查。我們主動對RS3PE綜合征患者進行了積極的癌癥篩查，以排除副腫瘤綜合征。結果與大多數的研究一致，RS3PE綜合征合并腫瘤的風險更高。這提示臨床醫師應對RS3PE綜合征患者進行惡性腫瘤的篩查，從而有助于改善患者的預后。

本研究存在局限性。首先，這是一項回顧性研究，需要未來更多的前瞻性研究來進一步證實。其次，納入的RS3PE綜合征及SNRA患者較少，后續需要納入更多的病例進行研究。總之，與SNRA患者比較，RS3PE綜合征患者更可能為老年男性，CRP水平相對較高，合并腫瘤的風險更高，更易累及踝關節。這些發現可能有助于臨床醫師對RS3PE綜合征和SNRA的鑒別診斷。此外，年齡較大、男性、有肢體水腫的RS3PE綜合征患者應積極進行惡性腫瘤篩查。