胰島素樣生長因子結合蛋白-1/胎兒纖維連接蛋白聯檢聯合宮頸長度預測早產的價值

顏士蘭，凌奇，馬秋萍

蘇州大學附屬太倉醫院（太倉市第一人民醫院）產科，江蘇太倉 215400

早產是指在妊娠28～37 周分娩，為新生兒高病死率、殘疾率的主要原因，早產的發病率在全球范圍內超過10%[1]，隨著三胎政策在我國的實行、高齡產婦的增多，妊娠并發癥、合并癥大幅增加，醫源性早產的數量將進一步升高。臨床上關于早產的預測尤為必要，預測指標很多，比如孕婦有高危因素及既往高危病史等方面的臨床基本資料、近期研究較多的超聲下關于子宮頸管的長度的檢測、子宮動脈血流學方面的檢測以及實驗室檢驗生化標志物等。但預測早產的診斷標準在目前仍缺乏統一，特異度和敏感度方面也都很有限，難以滿足臨床需求[2]，尋找有效預測早產的指標一直是臨床研究的重點[3]。任何單一早產預測指標都存在一定的局限性，故聯合檢測是否可以提高預測價值越來越引起學者的關注。單獨檢測胰島素樣生長因子結合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1）、胎兒纖維連接蛋白（fetal fibronectin, fFN)分別在早產預測的研究很多，而目前胰島素樣生長因子結合蛋白-1/胎兒纖維連接蛋白（insulin-like growth factor binding protein-1/fetal fibronectin,IGFBP-1/fFN）聯檢在早產預測方面的研究很少，本文選取2021 年3 月—2022 年3 月蘇州大學附屬太倉醫院收治的140 例先兆早產孕婦為研究對象，探討陰道分泌物中IGFBP-1/fFN 聯檢、超聲測量宮頸長度聯合應用的價值，為提高臨床先兆早產的預測能力提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治分娩的先兆早產孕婦140 例為研究對象，根據是否發生早產情況進行分組，早產組38 例（27.1%），足月產組102 名（72.9%）。本研究通過本院醫學倫理委員會審核批準，產婦均知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：孕婦單胎分娩；孕28～37 周出現先兆早產癥狀入院，先兆早產的診斷標準符合第9 版《婦產科學》中的描述[4]，有規律性宮縮（4 次/20 min或8 次/60 min），宮頸未擴張。

排除標準：臨產孕婦；在24 h 內發生過性交史；中途退出研究孕婦；胎盤早剝、前置胎盤；發生中等或重度陰道流血癥狀。

1.3 方法

1.3.1 宮頸分泌物胰島素樣生長因子結合蛋白-1/胎兒纖維連接蛋白（IGFBP-1/fFN）檢測本研究采用無錫博慧斯生物醫藥科技有限公司生產的IGFBP-1/fFN 聯合檢測試劑盒（膠體金法），方法如下：①讓患者仰面躺下，擴陰器擴張后用一次性使用拭子小心插入陰道至后穹窿處（深度約5～7 cm），輕輕蘸取陰道分泌物，約10 s 后將拭子取出；②馬上把拭子插至樣本緩沖液瓶內，對拭子末端行10～15 s 的用力旋轉操作，以洗滌掉樣本所含蛋白等物質；③自剪撕線區域將鋁箔包裝撕開，將試紙取出，將白色端（具有箭頭標記）完全浸沒在含有樣本的緩沖液中，并保持30 s，30 s 后將試紙條拿出；④10 min 內觀察結果。

1.3.2 超聲檢測子宮頸長度使用GE Voluson E10型號的彩色多普勒超聲，探頭頻率為3.5 MHz，方法如下：①排空膀胱后取仰臥位；②陰道內置超聲探頭,輕輕觸及宮頸,緩慢轉動探頭至宮頸矢狀面,將子宮頸內外口和子宮頸管清晰顯示；③放大圖像，使其在整個屏幕上呈2/3 占比，對宮頸內外口相距長度展開準確測量；④將本操作重復測量3 次，測量的子宮頸長度是3 次中的最短距離。

1.3.3 判定標準①使用IGFBP-1/fFN 聯檢判定早產 的 標 準：IGFBP-1≥25 ng/mL 判 定 為 陽 性，IGFBP-1＜25 ng/mL 為陰性，fFN≥50 ng/mL 為陽性，fFN＜50 ng/mL 為陰性[4]，IGFBP-1/fFN 聯檢陰性：T1和T2 均未顯色：孕婦胎膜完整，無論有無先兆早產癥狀，近期（1～2 周）分娩的可能較低。陽性：T1 和T2 均顯色：孕婦發生胎膜早破早產或近期分娩風險較大。T1 未顯色，T2 顯色：孕婦胎膜完整，對有先兆早產癥狀的孕婦，早產風險較大。T1 顯色，T2 未顯色（少見）：胎膜可能出現高位、微小破損，孕婦發生宮內感染或大量破水的風險加大。②宮頸長度判定早產的標準：宮頸長度≤25 mm 視為陽性，＞25 mm 為陰性[5]。IGFBP-1/fFN 和宮頸長度兩項均陽性視為聯合檢測陽性。

1.4 觀察指標

對比早產組與足月產組臨床基本資料和陰道超聲檢查結果；對比兩組IGFBP-1/fFN、宮頸長度（cervical length，CL）的測定結果對比；分別分析IGFBP-1/fFN、CL 及IGFBP-1/fFN、CL 聯合檢測3 種方法預測早產的靈敏度、特異度、準確率、陽性預測值和陰性預測值。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態分布，以(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床基本資料和陰道超聲檢查結果比較

兩組年齡、孕產次、檢測孕周比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組分娩孕周、CL 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床基本資料和陰道超聲檢查結果比較(±s)

表1 兩組臨床基本資料和陰道超聲檢查結果比較(±s)

2.2 兩組IGFBP-1/fFN 及CL 的檢測結果比較

受檢的140 例孕婦中，早產組和足月產組分別為38 例和102 例，IGFBP-1/fFN（+）50 例，早產組、足月產組分別為28 例、22 例；CL（+）25 例，早產組、足月產組分別為20 例、5 例；IGFBP-1/fFN（+）合并CL（+），21 例早產組、足月產組分別為20 例、1 例，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組IGFBP-1/fFN 及CL 檢測結果比較

2.3 IGFBP-1/fFN、CL 單獨檢測及聯合檢測對早產的預測價值

IGFBP-1/fFN 檢測的靈敏度最高，為73.6%，IGFBP-1/fFN+CL 測定的準確率、特異度與陽性預測值依次是86.4%、99.0% 與95.2%，均明顯高于IGFBP-1/fFN 和CL 單獨檢測，見表3。

表3 各指標對早產的預測價值（%）

3 討論

3.1 胰島素樣生長因子結合蛋白-1/胎兒纖維連接蛋白聯檢在預測早產方面的應用價值

IGFBP-1 主要存在于母體蛻膜細胞（Decidual cell）中，宮頸分泌物中的IGFBP-1 在正常妊娠22 周時不能檢測到，當產婦有宮縮或其他先兆早產癥狀時，絨毛膜與蛻膜分離，產婦宮頸黏液中能檢測到外漏的蛻膜蛋白，可以進行早產的預測。羊水內IGFBP-1 含量高出血清內100～1000 倍，發生胎膜早破時，在陰道分泌物中就含有大量的IGFBP-1,可為胎膜早破的診斷提供可靠依據。Melchor JC 等[6]發現，在預測自發性早產方面，IGFBP-1 優于fFN。

fFN 負責絨毛與蛻膜的連接、粘附。若產婦有宮縮等早產癥狀時，則此時能檢測到濃度異常升高的fFN，提示產婦的早產風險增加[7]。展開對陰道分泌物內fFN 含量，常用于預測早產[8]，在自發性早產中，陰道分泌物中fFN 含量明顯增高，也有學者認為雖然fFN 有很高的陰性預測值，但對于無癥狀孕婦，基本無臨床意義[9]。

臨床上對于無法判斷是早產或隱匿性胎膜早破的情況，可行IGFBP-1/fFN 聯合檢測，有以下優勢：①一次取樣，檢測2 個指標，方便操作，可提高依從性；②降低胎膜早破的漏診率；③降低制造成本，減少患者費用；④避免反復取樣產生宮縮，降低感染。僅有少量研究涉及IGFBP-1/fFN 聯合測定，邱旭軍等[10]的研究顯示，通過聯檢試劑盒對胎膜早破以及早產施以監測，在特異度、靈敏度、陰性預測值、陽性預測值方面，和其他國家同類產品存在高度統一性。此次研究所用IGFBP-1/fFN 聯合測定試劑盒（膠體金法）為博慧斯生物醫藥科技公司（無錫）產品，提示IGFBP-1/fFN 聯檢的靈敏度較高，為73.6%。

3.2 宮頸長度在預測早產方面的應用價值

孕中期CL＜25 mm 和早產存在聯系[11]。若24 周前經陰道超聲測量宮頸長度＜25 mm，在《早產臨床診斷與治療指南2014 年版》中，推薦作為高危患者的預測方法。為了降低早產的發生，也有研究提倡，不管高危低危孕婦，都可以行動態檢測宮頸長度[12]。相關研究發現，孕20 周的宮頸縮短率在早產高危孕婦超過20%，同時在孕34 周前出現早產的概率超過了95%[13]。有研究人員分析了600 名普通初產婦，早產發生率愈大，宮頸縮短愈明顯[14]。本研究數據顯示，CL（+）25 例，早產組20 例，足月產組5例，對預測早產有一定的診斷價值。

3.3 宮頸分泌物內IGFBP-1/fFN 聯檢+CL 在預測早產方面的應用價值

在早產預測的準確性方面，聯合檢測較單獨檢測有優勢，對產科醫師準確評估臨床是否出現早產起到一定幫助作用，早期干預高風險人群，可改善早產兒結局，減少不必要的對低風險人群的干預，節省醫療衛生資源，也有助于孕婦焦慮心理的減輕[15]。本研究發現,在預測早產方面，IGFBP-1/fFN+CL 聯合測定檢測可實現的準確率、特異度、靈敏度、陰性預測值、陽性預測值依次為86.4%、99.0%、52.6%、84.9%、95.2%，其特異度、陽性預測值及準確率均高于單一方法，能有效彌補單一指標檢測造成的誤差，給產科醫師的臨床處理提供了更加準確、客觀的依據。

綜上所述，優生優育是我國一項基本政策，也是各國關注的問題，如何預測預防早產、降低早產兒出生率一直備受關注。IGFBP-1/fFN 和CL 聯合檢測，有方法簡單、無創性的優勢，且價格低,有明顯的預測早產的研究價值，倡導臨床運用推廣。