認(rèn)識肝纖維化

楊凡

肝纖維化的發(fā)生機制

肝纖維化是繼發(fā)于各種原因引起的肝臟炎癥或損傷后組織修復(fù)過程中肝內(nèi)纖維性結(jié)締組織異常增生的代償反應(yīng)，是慢性肝病最重要的病理改變，也是慢性肝炎、肝硬化等進一步發(fā)展、惡化的重要原因。肝纖維化的病理特征是肝細(xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)的過量沉積。其中肝星狀細(xì)胞的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。

1.肝纖維化形成是細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解失衡的結(jié)果

正常肝臟中，細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解是動態(tài)平衡的。肝星狀細(xì)胞是合成細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源。正常肝臟肝星狀細(xì)胞主要存儲維生素A，肝臟受損時，肝星狀細(xì)胞激活或轉(zhuǎn)分化為肌纖維母細(xì)胞，表達平滑肌肌動蛋白及細(xì)胞珠蛋白，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，尤其是膠原纖維（Ⅰ型和Ⅲ型），并且能夠正反饋調(diào)節(jié)肌纖維母細(xì)胞的增殖。最新研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)還可以來源于骨髓、門脈區(qū)成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞等。肝星狀細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)的同時也分泌降解細(xì)胞外基質(zhì)酶和使其失活的金屬蛋白酶組織抑制劑，上述蛋白酶之間的動態(tài)平衡，是細(xì)胞外基質(zhì)沉積和降解的關(guān)鍵。

2.肝星狀細(xì)胞活化是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)

肝星狀細(xì)胞活化分為啟動與持續(xù)兩個階段。啟動主要依賴旁分泌機制。肝損傷后造成肝細(xì)胞凋亡，凋亡小體激活庫普弗細(xì)胞與血小板分泌轉(zhuǎn)化生長因子、血小板衍生生長因子等細(xì)胞因子、趨化因子。同時，受損肝細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞釋放氧自由基與炎性因子，共同介導(dǎo)肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞。肝星狀細(xì)胞活化的持續(xù)除旁分泌外，還與其活化自分泌血小板分泌轉(zhuǎn)化生長因子等因子有關(guān)。近期有研究證實，膠原纖維也與肝星狀細(xì)胞的持續(xù)活化有關(guān)。持續(xù)活化階段肝星狀細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)發(fā)生顯著改變，包括增殖、收縮功能、纖維形成、基質(zhì)降解、視黃醇丟失、化學(xué)趨化性、炎癥因子和細(xì)胞因子的釋放等，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積和纖維化。

大量的研究表明，結(jié)締組織生長因子是一個重要的促組織纖維化蛋白，在許多纖維化疾病中，其表達顯著增高，而且呈持續(xù)性表達。故認(rèn)為結(jié)締組織生長因子表達增加可能是器官纖維化發(fā)生發(fā)展的中心。其他還有一些促進纖維化形成的因素，如瘦素可促進肝星狀細(xì)胞的纖維形成;血管緊張素Ⅱ通過誘導(dǎo)血小板分泌轉(zhuǎn)化生長因子促進膠原沉積，可能在肝纖維化過程發(fā)揮作用;內(nèi)皮素A受體介導(dǎo)肝星狀細(xì)胞收縮和擴散，也可刺激膠原蛋白合成等。

近年來，肝纖維化的發(fā)病機制在細(xì)胞和分子水平都取得了較大進展，越來越多新的肝纖維細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)。但有關(guān)其對細(xì)胞外基質(zhì)增生及降解的具體作用尚不完全清楚，還有待于進一步的研究探討。

3.凋亡在肝纖維化中的作用

凋亡是慢性肝病中的常見現(xiàn)象，治療肝纖維化得益于肝星狀細(xì)胞的凋亡。雖然活化狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞數(shù)量增多與其增殖分化息息相關(guān)，但肝星狀細(xì)胞凋亡不足也是導(dǎo)致活化狀態(tài)肝星狀細(xì)胞增多的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如此就增加了肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞的機會，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，形成纖維化。

4.細(xì)胞自噬在肝纖維化中的作用

自噬是一種內(nèi)源性保護系統(tǒng)，用于有序降解和回收溶酶體中的細(xì)胞成分。在肝臟中，實質(zhì)細(xì)胞和非實質(zhì)細(xì)胞都利用自噬來作為提供氨基酸、葡萄糖、游離脂肪酸能量和維持正常生物合成功能的主要途徑。自噬不僅調(diào)節(jié)肝細(xì)胞功能，還對內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等非實質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生影響。當(dāng)各種致病因素引起肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時，自噬的缺失使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞處理氧化應(yīng)激的能力受損，加速肝纖維化。

肝纖維化癥狀

肝纖維化患者的臨床癥狀無特異性，在纖維化的不同階段表現(xiàn)也各不相同，且個體差異較大。

早期肝纖維化對患者的肝功能影響較小，可無任何不適表現(xiàn)。隨著纖維化逐漸進展，或肝臟負(fù)擔(dān)加重時，患者可出現(xiàn)疲乏、倦怠、腹脹、消化不良、食欲減退等癥狀，肝損傷嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚和鞏膜黃染。肝纖維化進一步加重則可導(dǎo)致凝血功能不同程度受損，繼而出現(xiàn)牙齦出血、鼻黏膜出血、皮膚紫紅色瘀斑等。

除此之外，肝組織纖維化可逐漸破壞肝臟組織，甚至演變?yōu)楦斡不饑?yán)重肝功能障礙，引發(fā)一系列并發(fā)癥，如食管胃底靜脈曲張、腹水、肝性腦病等癥狀。

肝纖維化的發(fā)展過程

幾乎所有肝病均能引起肝臟炎癥，而只要存在炎癥，肝纖維化即可發(fā)生;若未加干預(yù)，肝纖維化繼續(xù)進展即可形成肝硬化;肝硬化進一步發(fā)展則可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。因此，肝纖維化嚴(yán)重威脅人類健康，引起了研究者的極大關(guān)注。

肝纖維化的研究經(jīng)歷了漫長的歷史時期，大致可歸納為三個歷史階段。20世紀(jì)60年代以前的形態(tài)觀察時期，20世紀(jì)60～80年代初的生理研究時期，20世紀(jì)80年代以后的動力學(xué)改變研究時期。研究者在曼氏血吸蟲病患者中發(fā)現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象后，人們改變了過去肝纖維化“不可逆轉(zhuǎn)”的觀點。許多學(xué)者通過大量的嚙齒目動物研究證實，肝臟發(fā)生纖維化病變后，纖維性的細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生重構(gòu)，肝臟中接近于正常肝結(jié)構(gòu)的組織重新再生。同時，大量臨床數(shù)據(jù)也支持肝纖維化發(fā)生逆轉(zhuǎn)的可能。隨著研究的深入和醫(yī)藥科技的進步，今天我們已經(jīng)能夠針對肝纖維化進行一定程度的有效治療。因此，對于肝纖維化，若能早期及時檢測發(fā)現(xiàn)，及時進行干預(yù)治療，則可避免病情持續(xù)加重。即使已發(fā)展為早期肝硬化，仍有逆轉(zhuǎn)的可能。

部分患者因為各種原因未能及時檢查治療，不可避免形成肝硬化。肝硬化可分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化。由于肝臟的代償能力很強，只要有約30%的肝細(xì)胞工作，就可以維持人的正常生活。因此，在肝硬化早期，肝臟的基本功能尚可以由肝細(xì)胞中的“殘兵敗將”完成，維持白蛋白的正常供應(yīng)，產(chǎn)生凝血因子，保證肝臟的代謝功能。這一階段的肝硬化患者大多沒有明顯的臨床癥狀，或者只是出現(xiàn)一些非特異性的消化道癥狀;可能出現(xiàn)門靜脈高壓，但是沒有腹水、肝性腦病或者上消化道出血的癥狀，肝功能正常或者是輕度的異常。在病理上主要是表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性壞死，網(wǎng)狀蛋白支撐結(jié)構(gòu)塌陷，結(jié)締組織增生，殘余肝細(xì)胞被纖維所包繞，形成再生結(jié)節(jié)。隨著病情進展，殘存肝細(xì)胞越來越少，肝臟已無法正常工作，患者出現(xiàn)脾功能亢進、腹水、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，則預(yù)示著肝硬化進展為失代償期，此時即進入晚期肝硬化。

無論早期還是晚期肝硬化，時刻都進行著肝細(xì)胞的損傷與修復(fù)，反復(fù)的損傷修復(fù)易產(chǎn)生惡變，即肝癌。因此，及時有效地治療，避免肝纖維化進展為肝硬化，或肝硬化持續(xù)進展，是至關(guān)重要的。

肝纖維化的治療

1.針對病因治療

治療肝纖維化，首當(dāng)其沖是病因治療，也是最有效的對策。在病毒性肝炎中，引起肝纖維化的主要是慢性乙型及丙型病毒性肝炎。快速有效地抗病毒治療不僅可以改善肝功能和臨床癥狀，還可以延緩病情發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化病程，延長生存時間并改善生活質(zhì)量。乙肝首次治療以及正在選用其他抗病毒藥物治療的患者，均建議使用耐藥率低的藥物如恩替卡韋和替諾福韋、富馬酸丙酚替諾福韋。慢性丙肝的治療已取得重大突破，可以口服直接抗病毒藥物（如丙通沙），治愈率可達95%以上。

對于酒精性肝病患者來說，每日飲酒量的多少與肝臟纖維化嚴(yán)重程度密切相關(guān)，乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛可造成肝損傷及炎性反應(yīng)，且較乙醇毒性大。戒酒是酒精性肝病的基本療法，補充腸道益生菌可以恢復(fù)腸道微生態(tài)，降低腸道通透性，減輕并改善酒精性肝損傷。

肥胖和2型糖尿病是非酒精性脂肪肝纖維化進展和消退的決定因素，因而運動可以作為預(yù)防和治療NAFLD的關(guān)鍵措施。

對于荮物性肝損傷來說，最有效的治療是停用可疑藥物，并適當(dāng)應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸、活性氧自由基的清除劑等。

2.針對發(fā)病機制的治療

近年來隨著對肝纖維化發(fā)病機制的深入理解，針對肝纖維化的發(fā)病機制關(guān)鍵環(huán)節(jié)的有效治療正在變?yōu)楝F(xiàn)實。

首先是抑制炎癥和免疫反應(yīng)。由于炎癥先于并促進肝纖維化的發(fā)生，因而有效地控制肝臟的炎癥反應(yīng)具有后繼的抗肝纖維化作用。皮質(zhì)類固醇具有抑制肝臟炎癥反應(yīng)的作用，但目前僅限于自身免疫性肝炎和急性乙醇性肝炎所致肝纖維化的治療。

其次是抗氧化損傷。活性氧在不同肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，因而抗氧化損傷是治療肝纖維化的一個重要環(huán)節(jié)。抗氧化劑如維生素E、水飛薊賓、磷脂酰膽堿、s-腺苷蛋氨酸等，能減輕氧化應(yīng)激，抑制肝星狀細(xì)胞的激活，保護肝細(xì)胞避免凋亡，減輕肝纖維化。

此外，還可抑制肝星狀細(xì)胞的激活。肝星狀細(xì)胞從靜止向激活狀態(tài)的轉(zhuǎn)化是肝纖維化發(fā)生的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，抑制肝星狀細(xì)胞的激活是治療肝纖維化的關(guān)鍵步驟。一些抗氧化劑可抑制因氧化應(yīng)激而引起的肝星狀細(xì)胞激活，具有抑制肝纖維化的作用，如維生素E、S腺苷蛋氨酸、磷脂酰膽堿等。

3.中藥治療

中醫(yī)藥確有抗肝纖維化的獨特優(yōu)勢，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)抗肝纖維化比較有效的單味中藥有丹參、黃芪、桃仁、冬蟲夏草、當(dāng)歸、苦參素等。復(fù)方制劑有安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊、鱉甲軟肝片等。安絡(luò)化纖丸作為抗肝纖維化的復(fù)方藥物，其在小鼠肝纖維化模型中抗纖維化機制可能是通過影響血小板分泌轉(zhuǎn)化生長因子產(chǎn)生，抑制肝臟星狀細(xì)胞激活。有研究發(fā)現(xiàn)安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療，可顯著提高慢性乙肝患者肝纖維化的改善率，并有提高肝纖維化穩(wěn)定率和降低進展率的趨勢。