找準肝纖維化的病因

楊凡

肝纖維化是肝臟對各種原因造成的損傷進行自我修復的結果，其發生的病理基礎是肝組織內細胞外基質（ECM）中的膠原蛋白在肝組織過度合成和沉積，最終導致肝臟結構或功能異常的病理變化。因此，肝纖維化的本質是肝臟損傷修復反應，類似于人體皮膚外傷后愈合時疤痕的形成。早期肝纖維化程度較輕，患者常無明顯癥狀，可出現疲乏、肝區不適或消化不良等情況。中期或晚期肝纖維化時往往已進展為肝硬化，病人可能經常感覺精神、體力變差，食欲不振、腹脹、小便黃、大便稀或干結等，嚴重者可出現皮膚或鞏膜發黃。

肝纖維化的病因

幾乎所有能夠引各種急慢性肝病的致病因素均可引起肝纖維化，其病因大致可分為感染性、藥物和化學毒性、先天性代謝缺陷、自身免疫性肝病、血管病變性等。下面就不同類型的病因進行介紹。

1.感染性肝病

在各種感染性肝病中，病毒性肝炎最常見，主要可分為甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝等嗜肝病毒。其他非嗜肝病毒（如EB病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等）也可引起非嗜肝病毒性肝炎。但在我國，引起肝纖維化的原因以慢性乙肝和慢性丙肝最多見。我國僅慢性乙肝感染者就達7000萬，慢性丙肝感染者達760萬。此類病毒持續感染是慢性病毒性肝炎發生肝纖維化甚至肝硬化的主要原因。此外，急性或亞急性肝炎時如有大量肝細胞壞死，也可以直接演變為肝纖維化。

值得注意的是，同時合并乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染，常可加速肝纖維化的發展。甲型肝炎和戊型肝炎屬急性自限性肝炎，盡管也有戊型肝炎慢性化的個案報道，但只是偶爾發生于應用免疫抑制劑、免疫缺陷或免疫不全的患者。除外病毒性肝炎，血吸蟲肝病、肝包蟲病也可引起肝纖維化，甚至肝硬化。

血吸蟲病主要流行于中國、日本、菲律賓等地，我國則見于長江流域。血吸蟲性肝病主要是血吸蟲蟲體或蟲卵在肝內沉積引起的炎性肉芽腫病變。肝包蟲病則多見于內蒙古、甘肅等畜牧區。歐美國家發生肝纖維化最常見的原因是酒精肝，其次是慢性丙型肝炎。

2.慢性酒精中毒

人體攝入酒精后產生的代謝物乙醛會損傷肝細胞。過量飲酒后乙醛含量大增，造成人體出現酒精性肝纖維化甚至肝硬化。歐美國家酒精性肝纖維化占全部肝纖維化的50%～90%。我國近年來有上升趨勢，研究顯示我國50%中年人群患肝臟疾病與酒精相關，酒精對肝臟的損害已經成為威脅公眾健康的重要因素。

3.非酒精性脂肪性肝病

近年來，隨著生活方式和飲食結構的改變，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為發病率最高的肝臟疾病之一，并逐漸趨于年輕化。此類疾病是由于代謝異常所致，以肝內脂肪沉積為特點，其病理學改變與酒精性肝病相似，但患者無過量飲酒史。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝纖維化和肝細胞癌。其危險因素包括高脂肪高熱量膳食結構、久坐少動的生活習慣、代謝綜合征、肥胖、高血壓、血脂紊亂、2型糖尿病等。

此外，空回腸分流術、全胃腸外營養、營養不良等也可導致非酒精性脂肪性肝病，是僅次于病毒性肝炎和酒精肝引起肝纖維化的常見原因。

4.藥物或化學毒物

隨著藥物種類的不斷增多，藥物性肝損害的發生率也相應增加。患者可出現明顯的惡心、嘔吐、黃疸等臨床癥狀，或檢查肝功能發現轉氨酶升高。應及時停用可疑藥物，多數不會發生肝纖維化。但某些藥物引起隱匿性肝損害，臨床癥狀輕微，容易被忽視，久而久之易造成肝纖維化。

常見的有抗結核藥物，如利福平、異煙肼;消炎鎮痛藥物，如對乙酰氨基酚、芬必得等;抗腫瘤藥物，如環磷酰胺等;降脂藥物，如普伐他汀等;抗甲亢藥物，如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。此外，一些中草藥，如土三七、千里光、雷公藤等，亦可能會引起肝損害，導致肝纖維化。

除一些治療性藥物外，長期反復接觸某些化學毒物，如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎而發生肝纖維化。

5.自身免疫性肝病

自身免疫性肝病是因體內免疫功能紊亂引起的一組特殊類型的慢性肝病，主要包括肝細胞受累的自身免疫性肝炎（AIH）以及膽管細胞受累的原發性膽汁性肝硬化（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）。各種類型的自身免疫性肝病發病過程中，肝細胞或膽道上皮細胞反復發生炎癥損傷，繼而修復。這種緩慢損傷修復造成肝纖維化，最終形成肝硬化。

6.遺傳和代謝疾病

遺傳代謝性肝病是一大類與基因缺陷、遺傳代謝相關的肝病，由其逐漸發展而成的肝纖維化，稱代謝性肝纖維化。隨著分子遺傳學、酶學等檢測技術的進步，這類肝臟疾病的范疇還在不斷擴大。主要包括血色病、肝豆狀核變性、半乳糖血癥、al-抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積病、酪氨酸代謝紊亂綜合征等。

7.肝內外血管病

肝臟內血管豐富，包括肝動脈、門靜脈、肝靜脈，以及它們間的竇狀血管網。其中任何一種血管病變，均可引起肝內血流不暢，導致肝臟病變引起肝纖維化。由于肝血流循環障礙，其引起的門靜脈高壓在肝纖維化程度不明顯時即可發生。動脈硬化、動脈血管淀粉樣變、結節性多動脈炎和移植性動脈病等，都可導致肝動脈血供異常。病毒、寄生蟲、藥物、自身免疫性肝病等，均可導致門靜脈病變，尤其是導致門靜脈高壓。Budd-Chiari綜合征和肝小靜脈阻塞癥是較常見的肝靜脈阻塞性病變。

除肝內血管病變，肝外血管病變如慢性充血性心力衰竭、慢性縮窄性心包炎等亦可造成肝內長期瘀血、缺氧，導致瘀血性肝纖維化。

8.其他

如繼發性膽汁淤積性肝硬化，在成人以膽石癥引起者居多。此外，還可因膽道慢性炎癥或手術后狹窄、壺腹周圍癌、膽管囊腫、先天性肝外膽道閉鎖或肝內膽管發育障礙引起肝纖維化。

綜上所述，肝纖維化是慢性肝病進展的共同路徑。引起肝損傷的因子繁多，既包括病毒、細菌、寄生蟲等感染因素，也包括眾多的酒精、藥物、自身免疫、代謝綜合征、遺傳性基因缺陷、先天性發育異常等非感染因素。在各種損傷因子的作用下，慢性肝臟炎性損傷與纖維性修復反復進行，從肝纖維化發展至肝硬化，嚴重影響患者生活質量與生命健康。因此，無論何種原因導致的慢性肝臟損傷，均需積極警惕肝纖維化的發生與發展，積極防治原發疾病，并針對活動、明顯的肝纖維化，積極進行抗肝纖維化治療。