精確診斷評估肝纖維化

戴鍇　朱紀玲

肝纖維化是臨床上各類病因引起的慢性肝病進行性發展的共同的重要病理過程，在未得到正規治療的情況下，可逐漸發展為肝硬化甚至肝癌。由于輕中度肝纖維化常無明顯特異性癥狀，僅有疲倦乏力、肝區不適、食欲不振和大便異常等，病情容易被忽略或者誤診。隨著纖維化程度的加重，嚴重者出現皮膚、鞏膜及小便的黃染，皮膚、黏膜、齒齦部位的出血等。病情進展到肝硬化階段，患者可出現腹水、消化道出血、肝昏迷等嚴重并發癥，逐漸喪失生活自理能力，嚴重影響患者的生活質量，威脅患者的生存壽命。但是，早期肝硬化還有逆轉的可能。因此，肝纖維化的早期診斷及干預治療，對預防各類肝病發展為肝硬化及肝癌具有重要的意義。

精確地診斷及評估肝纖維化程度，對于指導慢性肝病患者的治療及預測預后至關重要。目前，臨床上對于肝臟的評估手段主要包括生化檢查、影像學檢查及肝活檢病理學檢查。

肝臟的生化檢查評估

正常的肝臟具有合成、解毒、代謝、分泌膽汁、免疫防御及肝臟再生、造血及調節循環血量的功能。當肝臟損傷或發生肝纖維化時，我們可以通過生化指標的變化來評估病情的嚴重程度。

1.反映肝臟合成功能的指標有人血白蛋白、前白蛋白、凝血因子（維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）、膽固醇及膽堿酯酶等。白蛋白是由肝細胞合成的，當肝臟功能受損時，人血白蛋白水平明顯降低。由于白蛋白循環半衰期為3周，一旦白蛋白減少即表明肝病持續時間超過了3周。凝血因子是反映肝臟合成功能受損的早期指標。常用的反映凝血因子異常的指標主要有凝血酶原時間、凝血酶原活動度、凝血酶原國際標準化比率和部分凝血酶原時間測定等。嚴重性的肝病持續24小時內就可以觀察到凝血酶原時間的延長。因此，白蛋白正常時，凝血因子指標可能提前出現降低。

2.反映肝細胞損傷程度的指標有谷丙轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉移酶（AST）、膽紅素水平，以及評估膽汁淤積的血清γ-谷氨酰轉移酶和堿性磷酸酶。當肝臟處于炎癥損傷期，上述指標可以顯著升高。同時，這些指標也可以從側面判斷導致肝損傷的病因、病情發展及治療效果。

3.在肝纖維化形成的病理過程中，當肝細胞受損時，細胞外基質（主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ）含量明顯增加且在基底膜和內膜下沉積;同時，受組織基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1/2）的負調控抑制了基質降解。因此，增多的細胞外基質不能發生降解，也成為肝纖維化發展的主要因素。在臨床上，血清中細胞外基質成分如透明質酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等，均可反映肝纖維化的發生情況。這就是臨床醫生常開具的“肝纖四項”檢查，當四項指標出現升高時，則提示存在肝纖維化可能，另需要結合其他檢查綜合分析判斷。這些指標也常用來評估患者肝纖維化的病情發展、治療效果以及炎癥活動情況。

4.其他指標。目前臨床上還探索了一些評分系統或計算公式，來評估不同病因的肝纖維化程度及炎癥分級。但評估的準確度尚需要驗證，未被廣泛應用于肝纖維化的臨床診斷。

影像學檢查

目前肝纖維化主要的影像學檢查包括腹部彩超檢查、肝臟硬度值測定、電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）。這些影像學檢查可以動態監測肝纖維化的發生進展、了解有無肝硬化以及發現占位性病變并鑒定其性質。

1.腹部彩超檢查。超聲檢查具有無創、價廉、實時顯像的優勢，便于反復進行，為最常用的肝臟影像學檢查方法。超聲可以觀察肝臟及脾臟的大小、外形、實質回聲，并能測定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈的內徑及血流情況，發現有無腹水及其嚴重程度，從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓;能有效發現肝內占位性病變，對于監測和發現早期肝癌至關重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質。其局限性是圖像質量和檢查結果易受設備性能、患者腸道內氣體和操作者技術水平等因素的影響。

2.肝臟硬度值測定。肝臟硬度值測定包括瞬時彈性成像（TE）、基于超聲的聲脈沖輻射力學（ARFI）和磁共振彈性成像（MRE）。其中，ARFI和MRE技術仍處于臨床研究階段。TE檢查是無創診斷肝纖維化及早期肝硬化最簡便的方法，已在美國、歐洲和亞太等地區與國家獲得批準應用。但其測定值容易受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響。病因不同的肝纖維化、肝硬化的診斷臨界值也有所不同。因此，TE結果需結合患者病因、ALT及膽紅素水平等指標由臨床醫生綜合分析進行判讀。TE與其他血清學指標聯合使用可提高診斷的準確度。

3.CT和MRI。CT與MRI檢查都可以用來評估肝纖維化，但兩者的影像學特征均對肝纖維化診斷的敏感性比較低，對肝硬化的診斷具有較高的敏感性和特異性。CT及MRI均可以發現占位性病變，動態增強的CT及MRI檢查則對肝臟惡性腫瘤的診斷具有極高的靈敏性和特異性。兩者的重要區別在于MRI無放射性輻射。

肝活檢病理檢查

肝臟活組織檢查（肝活檢）是診斷及量化評估不同病因導致的肝臟炎癥壞死及肝纖維化程度的“金標準”，有助于確定肝損傷的病因、明確有無肝硬化、判斷預后，客觀監測治療效果。肝穿刺組織取樣的長度應≥1.6厘米，寬度1.2～1.8毫米，至少含有8～10個完整的匯管區，方能反映肝臟全貌。臨床上常在超聲實時引導下進行經皮肝穿刺操作，以確保穿刺組織的質量，及穿刺操作的安全性。

針對肝穿組織的Laennec纖維化分期計分系統，將肝纖維化階段分為0～3期，分別命名為無明顯纖維化、極輕微纖維化、輕度纖維化及中度肝纖維化。分期的主要標準是根據纖維細間隔的厚度及數量，和匯管區纖維化的范圍進行界定。當病變進展至肝硬化階段時，肝組織病理中可出現明顯的間隔，纖維間隔分隔包繞肝小葉致使小葉結構紊亂，肝細胞結節性再生，假小葉結構形成。當導致肝硬化的病因清除或者抑制時，炎癥消退，部分肝纖維化或肝硬化的病變在組織學上可觀察到一定程度的逆轉。

雖然肝活檢對于肝纖維化的診斷和評估意義重大，但其穿刺過程具有創傷性，且易引起多種并發癥，目前無法作為肝纖維化的常規篩查手段。

綜上所述，對于肝纖維化患者的診斷及評估，需要綜合上述的生化檢查、影像學檢查，必要時在征得患者同意后行肝活檢病理學檢查做出判斷。另外，臨床醫生通過詢問病史以及輔助檢查找到導致肝纖維化的病因，也對病情的診斷、治療和進展具有重要意義。