肝纖維化的綜合治療策略

戴鍇　朱紀玲

肝纖維化的診斷明確后，患者伴隨而來的常常是對疾病的恐慌和迷茫。在此大家要明確，肝纖維化不等于肝硬化;肝纖維化階段在組織學上是可以逆轉的，而肝硬化階段發(fā)生逆轉則非常困難。找準導致肝纖維化的病因，正確認識疾病發(fā)展規(guī)律，盡早采取行之有效的綜合治療策略，才是應對肝纖維化、使健康長期獲益的關鍵。目前針對肝纖維化的綜合治療策略包括重視病因的治療、抗炎抗纖維化的治療以及病情的隨訪監(jiān)測。

重視病因的治療

消除肝纖維化最有效的治療是病因治療，同時也是肝纖維化治療的關鍵。若導致肝臟損傷的因素長期不祛除，纖維化的過程長期持續(xù)，就會進展到肝硬化的階段。因此，只要存在可控制的病因，就應該盡快開始病因治療。通過病因治療可顯著減輕肝臟的持續(xù)損傷，從而促進纖維化肝組織的早期修復。

在病毒性肝炎中，引起肝纖維化的主要是慢性乙肝及慢性丙肝。病因治療中，抗病毒治療是根本治療。

長期抑制乙肝病毒（HBV）的復制，可以明顯減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌（HCC）和其他并發(fā)癥的發(fā)生，延長生存時間并改善生活質(zhì)量。部分條件適合的慢性乙肝患者，應追求臨床治愈（或功能性治愈）。目前抗HBV的治療藥物主要有核苷酸類似物（NAs）以及干擾素。首次治療的乙肝患者應首選強效低耐藥的藥物，如恩替卡韋、替諾福韋（TDF），或富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。干擾素也可以與NAs聯(lián)合治療，但需要密切監(jiān)測干擾素的不良反應，必要時需要停止干擾素。

目前，慢性丙肝的治療已取得重大突破。通過清除丙肝病毒（ HCV）獲得臨床治愈，清除或減輕HCV相關肝損害和肝外表現(xiàn)，逆轉肝纖維化，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的長期生存率，改善患者的生活質(zhì)量，預防HCV的傳播。所有HCV RNA陽性的患者都推薦抗病毒治療。資料顯示，丙肝患者通過口服直接抗病毒藥物（DAAs）治療12周，治愈率可達95%以上。但個別具有特殊基因分型或肝硬化失代償?shù)幕颊撸瑒t需要制定個體化的治療方案。

對于酒精性肝病患者，戒酒是治療肝纖維化最有效的措施。飲酒攝入的乙醇，其代謝產(chǎn)物乙醛會造成肝臟損傷及發(fā)生炎性反應，因此，每日飲酒量的多少與肝臟纖維化嚴重程度密切相關。補充腸道益生菌有助于恢復腸道微生態(tài)，降低腸道通透性，減輕并改善酒精性肝纖維化程度。

對于非酒精性脂肪肝（ NASH）肝纖維化患者，治療的根本是控制飲食，減輕體重，以及改善相關代謝紊亂。通過飲食和運動鍛煉，或者對NASH患者實施減肥手術，都可能改善肝臟的組織學。

常見的自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎以及IgG4相關膽管炎。這類疾病，應用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等對癥治療，有助于控制疾病活動，減緩肝纖維化的進展。

對于藥物性肝損傷所致的肝纖維化患者，最重要的治療是停用及避免食用引起肝損害的食物或藥物。肝豆狀核變性（Wilson病）的患者應避免食用富含銅的食物，如貝類、堅果、蘑菇和動物內(nèi)臟;遺傳性血色病的患者應限制飲食中鐵的攝入，減少鐵的吸收，避免輸注紅細胞，維持血清鐵蛋白濃度在較低的水平。

寄生蟲感染導致的肝纖維化，如血吸蟲病或華支睪吸蟲病存在活動性感染時，均可首選喹諾酮驅(qū)蟲治療。由于存在血管或膽道阻塞或狹窄引起的肝纖維化，應積極解除梗阻或狹窄。

2.抗炎抗纖維化的治療

近年來隨著對肝纖維化發(fā)病機制的深入理解，針對肝纖維化的發(fā)病機制關鍵環(huán)節(jié)的有效治療正在變?yōu)楝F(xiàn)實。目前的治療藥物主要是具有抗炎抗氧化保肝的藥物以及抗纖維化作用的藥物。

抗炎類藥物的作用機制主要包括以下幾個方面。

首先是抑制炎癥和免疫反應。肝臟炎癥的發(fā)生先于肝纖維化，并促進肝纖維化的進展，因而有效地控制肝臟炎癥反應具有后繼的抗肝纖維化作用。類固醇皮質(zhì)激素具有抑制肝臟炎癥反應的作用，但目前僅限于自身免疫性肝炎和急性中毒性酒精性肝炎所致肝纖維化的治療。其他具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用的藥物還有甘草酸制劑、熊去氧膽酸、雙環(huán)醇等藥物。另外，干擾素γ可配合抗病毒藥物治療HBV及HCV相關的肝纖維化。

其次是抗氧化損傷。活性氧在不同肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，因而消除活性氧和自由基的抗氧化損傷，是治療肝纖維化的一個重要環(huán)節(jié)。常見的抗氧化劑如維生素E、水飛薊賓制劑、磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸，都能減輕氧化應激反應，保護肝細胞避免凋亡，減輕肝纖維化。

三是抑制肝星狀細胞的激活過程。肝星狀細胞從靜止向激活狀態(tài)的轉化是肝纖維化發(fā)生的一個中心環(huán)節(jié)，因此，抑制肝星狀細胞的激活是治療肝纖維化的關鍵步驟。一些抗氧化劑可抑制因氧化應激而引起的肝星狀細胞激活，具有抑制肝纖維化的作用，如維生素E、S-腺苷蛋氨酸、磷脂酰膽堿等。

在抗纖維化治療中，目前尚無經(jīng)過臨床有效驗證的抗纖維化西藥。而中醫(yī)中藥則在抗纖維化的治療中具有獨特的治療優(yōu)勢，并發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)學認為肝纖維化基本病理機制是本虛標實，主要治療原則有活血化瘀法、扶正補虛法和清熱解毒利濕法等。部分中藥可增強CC14誘導的大鼠肝纖維化組織中MMP-13的表達、抑制MMP-2和TIMP-1/2的表達，對保護性細胞因子過氧化物酶體增殖劑激活受體γ有上調(diào)作用，下調(diào)核因子KB等因子;可通過抑制促纖維化細胞因子轉化生長因子β和Samads信號通路發(fā)揮抗纖維化作用。目前，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)比較有效的抗肝纖維化的單味中藥有丹參、黃芪、桃仁、冬蟲夏草、當歸、苦參素等。常用的復方抗纖維化制劑有安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等。在中醫(yī)辨證基礎上給予藥物效果更佳，其方藥組成都能體現(xiàn)扶正祛邪、標本兼治的原則。

3.病情的隨訪監(jiān)測

所有的肝纖維化患者都需要進行長期規(guī)律的隨訪、監(jiān)測病情。根據(jù)不同的病因，監(jiān)測的項目有所不同。比如，病毒性肝炎患者需監(jiān)測肝炎病毒的復制情況，警惕病毒的耐藥及反彈;非酒精性脂肪肝患者要定期監(jiān)測體重、血糖、血脂及血壓的控制情況;遺傳代謝性肝病（Wilson病或血色病）患者則需要定期監(jiān)測血銅或鐵蛋白，必要時定期驅(qū)銅或祛鐵治療。

所有的肝纖維化患者每3～6個月監(jiān)測肝功能、肝硬度檢查及腹部彩超檢查，評估肝纖維化的逆轉情況，警惕肝纖維化進展為肝硬化，并盡早發(fā)現(xiàn)早期的HCC。在專業(yè)的臨床醫(yī)生的指導下，進行生活習慣的管理及恰當?shù)乃幬镏委煛颊卟∏榈拈L期隨訪監(jiān)測，對逆轉肝纖維化，提高患者生活質(zhì)量，改善患者預后具有積極重要的作用。