中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒臨床療效差異性的Meta分析

李娟娟 葉文怡 吳建濃

1.浙江省中醫院 杭州 310006 2.浙江中醫藥大學

傳統中藥湯劑是我國應用最早、最廣泛的劑型，可隨證加減藥物，是體現中藥方劑優勢特色的主要載體，是中醫藥辨證施治理論的神韻所在[1]。“飲片入藥，臨用煎湯”是幾千年來中藥傳統的用藥方式，迄今仍是中醫臨床最主要的給藥模式[2]；中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經過現代制藥技術提取、分離、濃縮、干燥、制粒而成的一種劑型[3]，它保留了原中藥飲片的全部特征，藥性強、藥效高，同時又具有無需煎煮、直接沖服、服用量少、作用迅速、療效確切、安全衛生、攜帶保存方便、易于調制和適合工業化生產等許多優點。中藥配方顆粒的優點明顯，缺點也是顯而易見的，臨床應用的首要問題是臨床療效和安全性問題，這也是醫生質疑最多的問題，所以有必要將中藥配方顆粒與中藥飲片進行等量性研究，對比評價藥效和安全性。感冒作為臨床常見傳染病之一，發病率高，癥狀明顯，中藥治療效果佳，患者對中藥治療感冒的接受程度較高，本研究就中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒的臨床療效及退熱時間、咽痛緩解時間進行系統評價與Meta分析，具體結果如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 檢索的數據庫包括：中國知網（China National Knowledge Infrastructure Database，CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（Chongqing VIP Chinese Science and Technology Periodical Database，VIP）、萬方數據（WanFang Database）、PubMed和Embase數據庫。檢索年限均從各數據庫建庫至2021年5月10日。檢索詞：中文數據庫以 “中藥配方顆粒”“免煎顆粒”“中藥顆粒劑”“中藥飲片”“傳統湯劑”“感冒”“外感”等為關鍵詞進行檢索；英文數據庫以“Chinese medicinalgranuale”“traditionalChinese medicine decoction pieces” “traditional Chinese Medicine decoction”“influenza”為關鍵詞進行檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 納入研究類型 中藥飲片與中藥配方顆粒治療感冒的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。

1.2.2 納入研究對象 感冒的診斷符合 《中醫內科學》中關于感冒的診斷標準。風熱感冒：主癥：身熱，微惡風，汗泄不暢，頭昏脹痛，目脹面赤；兼癥：咳痰黏黃，咽痛口干，鼻流濁涕；舌脈：舌苔薄白微黃，脈浮數。風寒感冒：主癥：惡寒重，發熱輕，無汗，頭痛，肢節酸痛；兼癥：鼻塞流涕，咽癢咳嗽痰薄色白；舌脈：舌苔薄白而潤，脈浮或浮緊。陰虛感冒：主癥：身熱，微惡風寒，少汗；兼癥：干咳少痰，頭昏，心煩，口干；舌脈：舌紅少苔，脈細數。

1.2.3 干預措施 對照組和實驗組均在相同的治療基礎上分別使用中藥飲片和中藥配方顆粒。

1.2.4 評價指標 參照 《中醫疾病癥候診療標準》和《中藥新藥臨床研究指導原則》。

1.3 排除標準 （1）動物實驗；（2）非隨機對照研究；（3）重復發表的文獻；（4）個案報道、經驗總結、綜述類文獻。

1.4 文獻質量評價 由兩名研究人員分別進行文獻資料篩選，對文獻進行Jadad評分，包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法的使用、撤出與退出四個方面，最后交叉核對提取的文獻資料，結果不一致的經討論分析達成一致后納入。

1.5 統計學分析 采用Stata 17.0統計軟件進行Meta分析。分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示效應量，連續變量采用標準化差值（standardized mean difference，SMD）及其95%CI表示效應量。采用卡方檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗，若P≥0.1認為研究間無異質性，采用固定效應模型（fixed effects model）進行Meta分析；若P＜0.1且I2＜50%認為研究間異質性較低，采用隨機效應模型（randomized effects model）進行Meta分析；若P＜0.1且I2≥50%認為研究間異質性較高，采用亞組分析、敏感性分析法分析異質性的來源。采用倒漏斗圖分析（funnel plot analysis）和Egger法判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到相關文獻264篇，經初步篩選得到62篇；閱讀全文，剔除隨機方法錯誤、診斷標準不明確、聯合用藥、不符合療效評價標準、組間不均衡的文獻，最后符合納入標準的RCT文獻共50篇，共納入患者6 093例，其中飲片組3 046例，中藥配方顆粒組3 047例。所有納入研究的患者性別、年齡、病程、病情等組間基線均衡，符合統計學要求。見表1。

表1 納入文獻特征

2.2 納入文獻的質量 根據Jadad量表評分，50篇文獻中，2篇屬于高質量文獻，其余文獻質量不高；13篇文獻采用了隨機序列產生的方法；2篇文獻報告了雙盲設計；1篇文獻提及病例的脫落、退出或失訪，并記錄了樣本含量估算過程。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 全部研究均顯示了總有效率，對納入的研究進行異質性檢驗（I2=77.2%，P＜0.001），表明納入的研究間存在高度異質性，采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒的總有效率差異無統計學意義[RR=1.03，95%CI（1.00，1.07），P＞0.05]。見圖1。 由于納入的研究存在高度異質性，故需要進行敏感性分析。通過逐一剔除法未能找到導致異質性升高的來源，剔除任意一篇文獻后，結果仍然顯示中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒的有效率差異無統計學意義，因此本研究結果相對穩定可靠。

圖1 中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒有效率

2.3.2 亞組分析 飲片與配方顆粒治療風寒感冒有效率的差異無統計學意義[RR=0.97，95%CI（0.93，1.01），P＞0.05]；飲片與配方顆粒治療風熱感冒有效率的差異無統計學意義[RR=1.04，95%CI（1.00，1.08），P＞0.05]；飲片與配方顆粒治療陰虛感冒有效率的差異無統計學意義[RR=1.02，95%CI（0.99，1.05），P＞0.05]。 見圖2。

圖2 中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒有效率亞組分析

2.3.3 退熱時間 對納入的研究進行異質性檢驗（I2=96.5%，P＜0.001），表明納入的研究間存在高度異質性，采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，飲片與配方顆粒治療感冒退熱時間的差異無統計學意義[標 準 化 差 值（standardized mean difference，SMD）=-0.06，95%CI（-0.42，0.30），P＞0.05]。見圖3。由于納入的研究存在高度異質性，故需要進行敏感性分析。通過逐一剔除法未能找到導致異質性升高的來源，剔除任意一篇文獻后，結果仍顯示飲片與配方顆粒治療感冒退熱時間的差異無統計學意義。

圖3 中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒退熱時間

2.3.4 咽痛緩解時間 對納入的研究進行異質性檢驗（I2=94.3%，P<0.001），表明納入的研究間存在高度異質性，采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，飲片治療感冒咽痛時間短于配方顆粒[SMD=-0.66，95%CI（-1.09，0.23），P<0.001]。 見圖4。 由于納入的研究存在高度異質性，故需要進行敏感性分析。通過逐一剔除法未能找到導致異質性升高的來源，剔除任意一篇文獻后，結果仍然顯示飲片治療感冒咽痛時間短于配方顆粒，差異具有統計學意義。

圖4 中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒咽痛時間

2.3.5 有效率發表偏倚 以RR值為橫坐標，以標準誤差（standard error，SE）為縱坐標，繪制有效率的漏斗圖。漏斗圖上各點分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。此外，本研究還對有效率進行了Egger檢驗，進一步定量評估發表偏倚，結果顯示P＞0.05，也證實納入的研究不存在發表偏倚。見圖5。

圖5 中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒有效率漏斗圖

以SMD值為橫坐標，以se（SMD）為縱坐標，繪制退熱時間、咽痛緩解時間的漏斗圖，同時進行Egger檢驗，進一步定量評估發表偏倚，結果均顯示P＞0.05，表明對于發熱、咽痛癥狀的改善，納入的研究間不存在發表偏倚。見圖6、7。

圖6 中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒退熱時間漏斗圖

3 討論

中藥配方顆粒是在傳統湯劑基礎上應用現代科學技術，進行提取、濃縮、分離、干燥而成的顆粒狀劑型，與傳統中藥比較，優勢在于無需煎煮、直接沖服、攜帶保存方便。感冒患者希望使用不良反應較小的藥物迅速取得良效[53]，本次Meta分析結果初步表明中藥配方顆粒治療感冒的臨床療效與傳統中藥飲片相當，亞組分析提示連著治療風寒感冒、風熱感冒、陰虛感冒的療效差異均無統計學意義；且退熱時間的差異無統計學意義，但中藥飲片治療咽痛緩解時間上優于中藥配方顆粒。有研究顯示，部分中藥材需要特殊炮制才能發揮藥效，中藥配方顆粒在加工過程中并不能進行炮制，對藥效會產生一些影響[54]，治療咽痛的藥物可能部分為特殊藥物，不能進行炮制加工，導致療效相對于飲片遜色一些。

圖7 中藥配方顆粒與中藥飲片治療感冒咽痛時間漏斗圖

本次研究納入中50篇文獻中，Jadad評分均在2～3分，文獻總體質量不高，多數文獻只是提到采用隨機分組，但未描述具體的隨機方法，無法判斷隨機方法是否恰當，僅2篇文獻報告了雙盲設計；1篇文獻提及病例的脫落、退出或失訪及樣本含量估算，這些因素均不同程度地降低了本研究分析結論的可靠性。有效率的統計分析存在發表偏倚，可能與陰性結果的文章不易發表或文獻的質量不高有關。因此，要進一步驗證中藥配方顆粒在臨床使用中的確切療效，尚需進行更多設計合理、執行嚴格、多中心大樣本的RCT研究。

總體來說，中藥配方顆粒與傳統中藥飲片治療各種類型感冒的療效及退熱時間相當，但中藥配方顆粒更便于攜帶和服用，在臨床應用時可以使用中藥配方顆粒代替中藥飲片治療各種類型的感冒，供臨床醫師和患者選擇使用。