中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療非哺乳期乳腺炎療效的Meta分析

王夢倩 楊自梅 徐楚楚 高秀飛

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江省中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

非哺乳期乳腺炎（non-puerperal mastitis，NPM）是一組疾病的總稱，是發(fā)生于女性非哺乳期的、病因尚未明確的疾病。在臨床上，包括了乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥、導(dǎo)管周圍乳腺炎、肉芽腫性小葉性乳腺炎、漿細(xì)胞性乳腺炎等，中醫(yī)統(tǒng)稱為“粉刺性乳癰”[1]。NPM目前尚缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，且臨床表現(xiàn)以“良性疾病，惡性行為”為特征[2]，需在排除乳腺惡性病變的基礎(chǔ)上才能明確診斷[3]。由于NPM包含多種疾病，因此鑒別這幾種疾病也十分關(guān)鍵，臨床上乳腺超聲、X線攝片主要起到鑒別良惡性病變和評估炎癥范圍的作用，并不能直接鑒別這幾種疾病，鑒別診斷仍然依賴病理檢查。NPM的治療方面，目前尚未形成共識，西醫(yī)治療方式包括單純觀察[4]，藥物治療（類固醇激素口服及局部應(yīng)用[5]、免疫抑制劑[6]、抗生素[7]等）以及外科治療如切開引流、單純病灶切除、擴(kuò)大切除、乳房單純切除等[8]，但存在許多問題，如藥物治療無法根治疾病，甚至無效，容易復(fù)發(fā)等；手術(shù)治療帶給患者較大的痛苦，術(shù)后恢復(fù)時間長、乳房外形遭到破壞等。此時中醫(yī)治療顯現(xiàn)出自己的優(yōu)勢，通過內(nèi)服中藥及采用中醫(yī)外治法，可以起到減輕患者痛苦、抑制復(fù)發(fā)等作用。現(xiàn)選取各大數(shù)據(jù)庫的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)，對中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療NPM的臨床療效進(jìn)行Meta分析，對比中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)與西醫(yī)治療NPM的臨床療效、復(fù)發(fā)率、疼痛情況、日常生活情況、心理狀態(tài)的差異，對中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療NPM進(jìn)行評價。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索以下國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（China Science and Technology Journal Database，VIP）、萬 方 數(shù) 據(jù)庫，時間跨度為各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)立起至2020年12月20日。中文檢索主題詞：慢性乳腺炎、粉刺性乳癰、非哺乳期乳腺炎、漿細(xì)胞性乳腺炎、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥、肉芽腫性乳腺炎、中醫(yī)清創(chuàng)、中醫(yī)外治法；切開膿腫、引流、掛線、隨機(jī)對照試驗(yàn)、臨床研究；英文檢索主題詞 ：chronic mastitis、plasma cell mastitis、granulomatous mastitis、non-puerperal mastitis、incision and drainage、incision and thread-drawing、external therapy of traditional Chinese medicine、traditional Chinese medicine、external treatment、randomized clinical trial等，語言不限。檢索后將文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件，完成整理、查重及初步篩選。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]制定，具體為：發(fā)病以一側(cè)乳暈部較為多見，亦有雙側(cè)同時發(fā)病。常伴有乳頭內(nèi)縮史，在內(nèi)陷乳頭內(nèi)可有帶臭味的渣樣分泌物。少數(shù)患者伴有乳頭溢液，呈血性或水樣。乳暈旁有結(jié)塊疼痛，皮色微紅，約7～10天成膿。潰后膿液帶有臭味，久不收口，或愈合后又復(fù)發(fā)。化膿時有發(fā)熱、頭痛等感染征象。經(jīng)治療后腫塊及膿腔可反復(fù)發(fā)作，致瘢痕形成，在乳暈部出現(xiàn)僵硬之腫塊，且與皮膚粘連，經(jīng)久不愈。潰后久不收口，形成竇道、瘺管，或者形成乳漏，連通乳頭，能夠用球頭銀絲從瘡孔中深入。本病多發(fā)于非哺乳期、非妊娠期20～40歲的女性。乳腺B超、鉬靶X線攝片、乳腺磁共振成像、穿刺病理學(xué)檢查、乳頭溢液涂片有助于診斷。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：包括國內(nèi)外公開發(fā)表、能夠查閱全文并提取原始數(shù)據(jù)的RCT；（2）研究對象：符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診的NPM；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療，對照組患者接受傳統(tǒng)西醫(yī)治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：包括總有效率、復(fù)發(fā)率、患者心理情況、疼痛評分、日常情況。

1.3.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）內(nèi)容與NPM無關(guān)的文獻(xiàn)；（2）主題與治療無關(guān)的文獻(xiàn)；（3）治療方式與中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)無關(guān)的文獻(xiàn)；（4）無法獲取全文及原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（5）重復(fù)發(fā)表、個案報(bào)道、綜述等非RCT文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價工具中關(guān)于文獻(xiàn)質(zhì)量評價的“Cochrane風(fēng)險偏倚評估表”進(jìn)行評價。

1.5 數(shù)據(jù)提取與分析 通過閱讀文獻(xiàn)獲取信息，包括：第一作者、發(fā)表時間、發(fā)表國家、納入的病例數(shù)、中位年齡、平均病程、試驗(yàn)組和對照組各自干預(yù)措施、總有效率、復(fù)發(fā)率、疼痛評分、患者心理狀態(tài)評分、日常生活情況等結(jié)局指標(biāo)。其中疼痛評分、日常生活能力評分、心理狀態(tài)評分等來自世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量表，該量表主要評估患者疼痛、日常生活能力、性生活、心理狀態(tài)及總體健康等方面的生活質(zhì)量，每項(xiàng)總分均為100分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用Cochrane提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)及I2對納入的研究對象進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1，I2≤50%，說明其同質(zhì)性好，異質(zhì)性較小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，說明同質(zhì)性較小，存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量以均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），并對兩組患者進(jìn)行比較，以驗(yàn)證分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖檢測文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過檢索國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫，共檢出文獻(xiàn)286篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，初步納入文獻(xiàn)202篇，通過閱讀文章標(biāo)題、摘要，排除非本病的文獻(xiàn)、與中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療方面無關(guān)的文獻(xiàn)以及個案報(bào)道、綜述等，獲得文獻(xiàn)98篇。通過閱讀全文后，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，其中有2篇文獻(xiàn)無法獲得全文及數(shù)據(jù)、86篇為非RCT類文獻(xiàn)，剔除后最終納入10篇，均為中文文獻(xiàn)。共納入NPM患者657例，試驗(yàn)組（接受中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療）328例，對照組（傳統(tǒng)西醫(yī)治療包括：口服地塞米松、甲硝唑、手術(shù)治療）329例。具體文獻(xiàn)檢索過程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)一般資料見表1，結(jié)局指標(biāo)見表2，納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚評估分析見圖2，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價及風(fēng)險評估見圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚情況

圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價及風(fēng)險評估

表1 納入文獻(xiàn)一般資料

表2 納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 共10篇文獻(xiàn)[10-19]報(bào)道了中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)與西醫(yī)治療的總有效率，共納入657例患者，采用中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療328例，采用西醫(yī)治療329例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果之間同質(zhì)性較好（P=1.00，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，提示中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療NPM的總有效率高于西醫(yī)[OR=4.24，95%CI（2.54，7.10），Z=5.50，P＜0.00001]。 見圖4。

圖4 兩組總有效率的Meta分析

2.2.2 復(fù)發(fā)率 共有2篇文獻(xiàn)[10，18]報(bào)道了中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)與西醫(yī)治療的復(fù)發(fā)率，共納入124例患者，采用中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療77例，采用西醫(yī)治療47例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果之間同質(zhì)性較好（P=0.86，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，提示中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)比西醫(yī)治療對于NPM復(fù)發(fā)率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.53，95%CI（0.19，1.48），Z=1.21，P=0.22]。 見圖5。

圖5 兩組復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.2.3 疼痛評分情況 共4篇文獻(xiàn)[11-12，15，19]報(bào)道了中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)與傳統(tǒng)西醫(yī)治療后患者的疼痛評分，共納入291例患者，采用中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療146例，采用西醫(yī)治療145例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果之間同質(zhì)性較低，異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，提示中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)與西醫(yī)治療對NPM疼痛評分的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.66，95%CI（-38.10，22.78），Z=0.49，P=0.62]。 見圖6。

圖6 兩組疼痛評分的Meta分析

2.2.4 心理狀態(tài)評分 共4篇文獻(xiàn)[11-12，15，17]報(bào)道了中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)與西醫(yī)治療后患者的心理狀態(tài)評分，共納入291例患者，采用中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療146例，采用西醫(yī)治療145例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果之間同質(zhì)性較低，異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，提示中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)組患者心理狀態(tài)好于西醫(yī)治療組患者[MD=28.65，95%CI（15.54，20.17），Z=4.28，P＜0.0001]。 見圖7。

圖7 兩組心理評分的Meta分析

2.2.5 日常生活情況 共4篇文獻(xiàn)[11-12，15，17]報(bào)道了中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)與傳統(tǒng)西醫(yī)治療后患者的日常生活質(zhì)量評分，共納入291例患者，采用中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療146例，采用西醫(yī)治療145例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究結(jié)果之間同質(zhì)性較好（P＜0.86，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)組患者日常生活情況好于西醫(yī)治療組[MD=20.23，95%CI（19.03，21.42），Z=33.12，P＜0.00001]。 見圖8。

圖8 兩組日常生活情況的Meta分析

2.3 發(fā)表偏倚 以Revman軟件繪制漏斗圖，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。見圖9。圖中可見，漏斗圖中的點(diǎn)圍繞各獨(dú)立研究效應(yīng)點(diǎn)估計(jì)真實(shí)值較對稱地散開分布，呈現(xiàn)倒置對稱的漏斗形，可認(rèn)為不存在發(fā)表偏移。

圖9 納入文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討論

NPM是一組慢性、遷延難愈、反復(fù)發(fā)作的乳腺良性疾病的總稱，根據(jù)病因可以分為特異性乳腺炎和非特異性乳腺炎，前者主要指結(jié)核桿菌、真菌、寄生蟲等特異性感染所致的乳腺炎，病因一般較明確，臨床上較為少見，治療效果相對較好；后者主要是指肉芽腫性乳腺炎、漿細(xì)胞性乳腺炎、乳暈下膿腫（Zuska病）、淋巴細(xì)胞性硬化性小葉性乳腺炎等[20]，由于病因尚未明確，目前臨床上尚無公認(rèn)的治療方案。近年來關(guān)于NPM的治療方式研究多集中在類固醇激素、抗生素、免疫抑制劑、手術(shù)等方面，但這些治療方式都存在各自的不良反應(yīng)，對治療效果造成了影響。

上世紀(jì)60年代，顧伯華先生[21]首次提出采用中醫(yī)藥方法——“掛線療法”治療漿細(xì)胞性乳腺炎。在西醫(yī)治療方式尚不明確的情況下，國內(nèi)越來越多的臨床研究開始探索中醫(yī)藥在NPM治療中的應(yīng)用，中醫(yī)藥的優(yōu)勢也逐漸凸顯。高晴倩等[22]采用清化痰濕方聯(lián)合盾構(gòu)切開術(shù)，探究其對漿細(xì)胞性乳腺炎患者術(shù)后創(chuàng)面愈合及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響；惠新園等[23]則通過RCT研究加味沖和散外敷聯(lián)合丹化湯內(nèi)服治療肉芽腫性乳腺炎的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加味沖和散外敷聯(lián)合丹化湯內(nèi)服的療效優(yōu)于單純內(nèi)服丹化湯，患者C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、催乳素（prolactin，PRL）水平降低更明顯。 謝玉蓉[24]使用陽和湯治療肉芽腫性乳腺炎患者，有效率高于常規(guī)西醫(yī)治療，病灶改善效果更優(yōu)。樓麗華在全生派“陽和化疽”的基礎(chǔ)上提出“溫通化疽”的理論，不同于全生派“以消為貴，以托為畏”的學(xué)術(shù)思想，主張消托并舉，在陽和湯基礎(chǔ)上創(chuàng)立了“樓氏融冰湯”，結(jié)合穿刺抽膿等現(xiàn)代外治法內(nèi)外兼治，并臨床療效顯著[25]。熊家青等[26]運(yùn)用中醫(yī)煨膿生肌法，將120例漿細(xì)胞性乳腺炎患者分為外治法組與對照組，外治法組腫塊期采用如意金黃散箍圍散結(jié)消腫，成膿期切開排膿，慢性期采用礬冰納米乳外敷，各期均內(nèi)服消癰乳康湯。中醫(yī)認(rèn)為，當(dāng)傷口沒有細(xì)菌感染，沒有膿液刺激時，反而不利于肉芽組織的生長及創(chuàng)面的愈合，因此產(chǎn)生了“煨膿生肌法”，通過外敷中草藥散或藥膏，使創(chuàng)口膿液釀成滲出，載邪外出，達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面生長的目的，體現(xiàn)了中醫(yī)獨(dú)特的辨病辨證思想以及治療思路。杜金柱等[27]通過RCT研究柴胡疏肝散聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療漿細(xì)胞性乳腺炎的臨床效果，發(fā)現(xiàn)使用柴胡疏肝散聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者腫塊縮小程度、C反應(yīng)蛋白下降值、有效率均明顯優(yōu)于單純使用糖皮質(zhì)激素者。由此可見，中醫(yī)通過辨證治療，對于NPM的不同時期、不同證型，采用不同治法，如清化痰濕、活血消腫、疏肝散結(jié)等，內(nèi)服湯藥與外敷藥膏相結(jié)合，還能針對患者體質(zhì)調(diào)整用藥，隨證加減。因此，對于NPM的治療，應(yīng)該重視中醫(yī)藥的作用。

4 結(jié)語

本次納入的文獻(xiàn)中，西醫(yī)治療包括口服地塞米松、甲硝唑及手術(shù)切開引流；中醫(yī)治療采用中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)，常規(guī)消毒、麻醉后，切開腫塊，采用藥線進(jìn)行術(shù)后引流，每日換藥1次。有瘺管形成者可等急性炎癥消退后，采用掛線法或切開法治療，其中瘺管淺者采用切開法，常規(guī)消毒、麻醉后，于探針引導(dǎo)下剪開瘺管，鑿刮變性、壞死的脂肪組織；瘺管深者采用掛線法，常規(guī)消毒、麻醉后，以銀探針穿絲線，沿潰口及乳孔端，將切開的淺表皮膚用絲線系緊后逐漸收緊，可起到慢性切割瘺管的作用，直至其皮膚被完全掛開，同時結(jié)合中藥口服。中藥湯劑通常采用疏肝清熱、溫陽活血、化痰散結(jié)等治法。本次Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療NPM的總有效率高于西醫(yī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；患者心理狀態(tài)、日常生活能力均優(yōu)于傳統(tǒng)西醫(yī)治療組，說明中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)較西醫(yī)治療更能提高患者的生活質(zhì)量，表明在本病的治療過程中應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，提高患者生活質(zhì)量與臨床療效。研究中西醫(yī)結(jié)合治療本病的文獻(xiàn)已較多，但治療方法均以手術(shù)治療結(jié)合中藥口服為主，但尚未見評價中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療NPM的研究，故本研究對中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療NPM的療效進(jìn)行歸納分析，可見在總有效率、患者心理狀態(tài)、日常生活情況等方面中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)優(yōu)于西醫(yī)傳統(tǒng)治療。納入的文獻(xiàn)中有7篇都報(bào)道了不良反應(yīng)，可充分說明中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究提示疼痛評分及復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與以下幾方面原因有關(guān)：（1）本次研究所納入文獻(xiàn)量較少，且無符合標(biāo)準(zhǔn)的國外文獻(xiàn)，可能因?yàn)橹委烴PM的方案仍在探索中，故未搜索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)；（2）納入文獻(xiàn)雖為RCT，但文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低，對隨機(jī)分組的方法并未詳細(xì)描述，并且大多未提及是否采用盲法；（3）本研究納入文獻(xiàn)并未進(jìn)行中醫(yī)證型分類，導(dǎo)致中醫(yī)治則較多，采用方藥也各有不同，可能會對中醫(yī)療效產(chǎn)生影響；（4）NPM作為一種常見的慢性疾病，治療時應(yīng)充分考慮療程和隨訪時間，納入研究的療程均在2周～1個月，時間過短，難以評估其遠(yuǎn)期療效。

10項(xiàng)研究的Jadad評分結(jié)果顯示，只有劉海勇[12]及寧偉[11]的研究文獻(xiàn)質(zhì)量評分≥3分，質(zhì)量較高；其余文獻(xiàn)Jadad評分≤3分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，可認(rèn)為所納入研究的方法學(xué)評價的總體質(zhì)量偏低。而且納入的研究可能存在潛在風(fēng)險偏倚，首先，文獻(xiàn)均未采用盲法，易產(chǎn)生實(shí)施偏倚和測量偏倚；其次，未有文獻(xiàn)提到采用分配隱藏，不可避免地導(dǎo)致選擇性偏倚的產(chǎn)生。因此，雖然中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療NPM在臨床療效、患者心理狀態(tài)、日常生活能力等優(yōu)于西醫(yī)治療，但由于風(fēng)險偏倚評估工具評價納入的所有文獻(xiàn)為高風(fēng)險，Jadad評分提示為低質(zhì)量文獻(xiàn)，以上因素可能對本研究結(jié)論造成影響。后續(xù)研究應(yīng)納入療程更長、具有長期隨訪的高質(zhì)量文獻(xiàn)，以進(jìn)一步評價中醫(yī)清創(chuàng)術(shù)治療NPM的臨床療效。