基于聚類分析與關聯(lián)規(guī)則的中醫(yī)藥治療胃息肉用藥規(guī)律

張豐煦 王玉娟 于麗麗 侯濤

1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 濟南 250355 2.濟南市中醫(yī)醫(yī)院

胃息肉是指起源于胃黏膜上皮的有蒂或無蒂病變，呈局限性并向胃腔內(nèi)突出[1]。其病因與幽門螺桿菌感染、膽汁反流、慢性萎縮性胃炎、不良飲食習慣、遺傳均有關系，常見臨床表現(xiàn)可有上腹痛、上腹脹、燒心反酸，但缺乏特異性，部分患者可無明顯不適，不易引起關注。按照組織學分類，增生性息肉、腺瘤性息肉、胃底腺息肉是胃息肉最常見的亞型[1]。近年來隨著電子胃鏡檢查技術的普及，鏡下胃息肉的檢出率呈明顯上升趨勢，部分腺瘤性胃息肉惡變可能性較大，需要醫(yī)務工作者給予足夠的重視。目前胃息肉的鏡下治療有內(nèi)鏡下咬除術、內(nèi)鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）、 氬離子束凝固術（argon plasma coagulation，APC）、高頻電凝切除、激光及微波灼除、尼龍圈及橡皮圈套扎等[1]，但存在一定的不良反應，且術后復發(fā)率較高。胃息肉的中醫(yī)病名根據(jù)形態(tài)可歸屬于“癥瘕”“積聚”等范疇，根據(jù)癥狀可歸屬于“胃痛”“痞滿”等范疇。目前中醫(yī)對本病辨證與治療的思路繁多，難以形成較為統(tǒng)一的認識。因此，本研究基于聚類分析、關聯(lián)規(guī)則，總結中醫(yī)藥治療胃息肉的用藥規(guī)律，挖掘其中的精妙配伍，進一步分析胃息肉形成的中醫(yī)病因病機。

1 資料和方法

1.1 文獻來源與檢索方法 中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（China Biology Medicine Disc，CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫。以“胃息肉”“中醫(yī)”“中藥”“湯”“丸”“散”“方” 等關鍵詞進行組合搜索，檢索對象為全文，檢索時間為1991年1月1日至2020年10月30日。

1.2 文獻納入標準 （1）中醫(yī)藥或中西醫(yī)結合治療胃息肉的臨床研究、名家經(jīng)驗等相關文獻；（2）病例經(jīng)胃鏡、病理學檢查后確診；（3）有明確的藥物組成、劑量以及用藥時間；（4）經(jīng)治療后顯效，胃息肉消失或數(shù)目明顯減少，癥狀明顯改善。

1.3 文獻排除標準 （1）病理學診斷顯示胃息肉及其周邊胃黏膜發(fā)生高級別上皮內(nèi)瘤變、癌變；（2）治療胃息肉的方劑信息不完整，缺少劑量、煎服法、療程等；（3）經(jīng)中醫(yī)或中西醫(yī)治療后效果不明顯；（4）動物實驗類文獻；（5）使用中藥成分膠囊劑、中藥注射劑治療的臨床研究類文獻；（6）文獻重復、一稿多投者，只選取其中一篇最新發(fā)表或內(nèi)容最符合納入標準的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立及規(guī)范化處理 將搜索得到的文獻按照納入標準、排除標準進行篩選，提取文獻中所用中藥的名稱，單張?zhí)幏街心骋晃吨兴幈皇褂糜洖椤?”，未被使用記為“0”，錄入Microsoft Excel 2013并建立數(shù)據(jù)庫。以《中藥學》教材為標準，對于同一藥物的不同名稱進行規(guī)范化處理，如將“于術”規(guī)范為“白術”，“臺參”規(guī)范為“黨參”，“薏米”規(guī)范為“薏苡仁”，“烏賊骨”規(guī)范為“海螵蛸”，“元胡”規(guī)范為“延胡索”等。

1.5 聚類分析與關聯(lián)規(guī)則分析 數(shù)據(jù)庫建立后，先進行排序處理，篩選相對高頻藥物，并對相對高頻藥物進行聚類分析與關聯(lián)規(guī)則分析。由于甘草在大多數(shù)處方中發(fā)揮調(diào)和諸藥的作用，使用頻次過高，對聚類分析和關聯(lián)規(guī)則分析產(chǎn)生較大干擾，故排除。將相對高頻藥物數(shù)據(jù)（甘草除外）導入IBM SPSS Statistics 19.0軟件進行聚類分析，在“使用”菜單中選擇“系統(tǒng)聚類”，聚類方法為組間聯(lián)接，區(qū)間度量標準為平方歐氏距離，繪制樹狀圖。將相對高頻藥物數(shù)據(jù)（甘草除外）導入IBM SPSS Modeler 14.1軟件進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置數(shù)據(jù)類型，由于中藥數(shù)據(jù)已賦值0和1進行量化處理，以0和1分別表示不存在和存在，故將“測量”屬性均設置為“標志”，“角色”設置為“兩者”，建立Apriori關聯(lián)規(guī)則分析模型。

2 結果

根據(jù)納入標準及排除標準，篩選后最終納入文獻66篇，得出方劑80首，涉及藥物159味，藥物使用總頻次為1 072次。

2.1 藥物頻次分析 按照使用頻次對藥物進行排序。使用頻次≥9的藥物，使用頻次總和約占總頻次的2/3，視為相對高頻藥物，共36味。甘草使用43次為最高，除此之外使用頻次大于30次的藥物有白術、黃芪、丹參、莪術、陳皮。見表1。

表1 治療胃息肉處方中相對高頻藥物（頻次≥9）

2.2 聚類分析 聚類分析樹狀圖見圖1。由聚類分析結果，結合中藥基本功效，得出12個聚類組合。見表2。聚類組合的結果基本能夠體現(xiàn)補益脾胃、活血化瘀、化積消堅、清熱解毒、消食和胃、祛濕化痰、寬中行氣的治法。

表2 相對高頻藥物的聚類組合

圖1 相對高頻藥物的聚類分析樹狀圖

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析 置信度表示在前項出現(xiàn)的前提下后項出現(xiàn)的概率，支持度表示在所有方劑中前項與后項同時出現(xiàn)的概率。將最小規(guī)則置信度設置為80.0%，最低條件支持度設置為10.0%，得出53條關聯(lián)規(guī)則。關聯(lián)規(guī)則結果中既有體現(xiàn)單一治法的關聯(lián)規(guī)則，也有體現(xiàn)多重治法的關聯(lián)規(guī)則。與補氣藥相關的關聯(lián)規(guī)則最多，補氣藥常與活血藥、理氣藥、化濕藥、消食藥、清熱解毒藥配伍，如“白術→雞內(nèi)金、砂仁、黃芪”“黃芪→山慈菇、莪術、白術”“白術→黨參、丹參”“黃芪→枳殼、莪術”“黃芪→半枝蓮、白術”等。活血藥與清熱解毒散結藥相伍的關聯(lián)規(guī)則也較多，如“丹參→浙貝母、莪術”“山慈菇→半枝蓮、丹參”“丹參→柴胡、浙貝母”“莪術→山慈菇、砂仁”等。見表3。

表3 相對高頻藥物配伍關聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

目前胃息肉的治療仍以內(nèi)鏡下手術為主，但手術治療存在一定不良反應，患者術后易復發(fā)，多次復發(fā)后重復手術治療將影響患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)辨證論治可逐漸改善患者的體質(zhì)，從而有效降低胃息肉復發(fā)的概率。本研究通過挖掘近30年來公開發(fā)表的文獻中中醫(yī)藥治療胃息肉的用藥規(guī)律，為胃息肉的中醫(yī)藥治療提供數(shù)據(jù)支持，具有參考意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用頻次＞30的藥物為甘草、白術、黃芪、丹參、莪術、陳皮；聚類分析和關聯(lián)規(guī)則分析得出12組聚類組合和53條關聯(lián)規(guī)則，涵蓋了補氣藥、理氣藥、祛濕藥、祛痰藥、活血藥、清熱解毒藥等藥物的配伍組合；補氣藥常與活血藥、理氣藥、化濕藥、消食藥、清熱解毒藥相伍，活血藥與清熱解毒藥的配伍亦多見。

聚類組合“黃芪、白術、黨參”功在補益脾胃，此三味藥均屬于相對高頻藥物，聚類分析提示此組合對其他所有組合均有涵蓋，關聯(lián)規(guī)則提示此三味藥常與活血藥、理氣藥、祛濕藥、祛痰藥、清熱解毒藥配伍。因脾胃氣虛，虛氣留滯而釀生的病理產(chǎn)物水飲、痰濁、瘀血等，是胃息肉產(chǎn)生的物質(zhì)基礎。脾胃虛弱是胃息肉發(fā)病的病機關鍵，并且貫穿于疾病發(fā)生發(fā)展的始終[2]。補益脾胃有助于抑制各種病理產(chǎn)物的形成，而且常與攻積消堅的治法相配，以固護脾胃。

聚類組合“丹參、莪術”和關聯(lián)規(guī)則“莪術→三棱”，均為活血化瘀藥對。聚類分析提示該組合涵蓋了除“黃芪、黨參、白術”之外的所有聚類組合，兩藥的使用頻次排位亦明顯居前。關聯(lián)規(guī)則提示活血化瘀藥常與補益脾胃藥、清熱解毒藥配伍。根據(jù)“久則血傷入絡”[3]之說，慢性胃病遷延日久，胃中諸邪稽留，由氣分終入血分，血絡瘀滯，久則形成息肉積塊。邱明義教授認為，胃鏡示慢性淺表性或萎縮性胃炎伴胃息肉，胃黏膜隆起或有結節(jié)，顏色暗者為瘀血阻滯、血流不通所致[4]。瘀血是胃中諸邪停留日久后的主要轉歸，是關鍵的病理產(chǎn)物，故胃息肉的中醫(yī)治療應重視活血化瘀以治標。

聚類組合“延胡索、蒼術、香附”“枳殼、厚樸”，五藥味辛入胃經(jīng)，功在寬中行氣。延胡索與香附兼入肝經(jīng)，兩藥相配疏肝解郁。胃腑以通為用，肝氣以舒暢為和。胃氣不通、肝氣不舒均可導致水飲、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物的形成，而病理產(chǎn)物又會進一步阻滯胃氣的運行，形成惡性循環(huán)，故胃息肉的中醫(yī)治療應重視寬中行氣、疏肝解郁。

聚類組合“陳皮、茯苓”和關聯(lián)規(guī)則“半夏→枳實、陳皮”“砂仁→薏苡仁、白術”“陳皮→茯苓、半夏”均為祛濕化痰藥組。聚類組合“砂仁、雞內(nèi)金”“麥芽、神曲、佛手”和關聯(lián)規(guī)則“雞內(nèi)金→神曲”均為消食健脾藥組。《素問·痹論》中提出“飲食自倍，腸胃乃傷”，飲食不節(jié)對脾胃的運化和受納功能有直接的損害。脾失運化，胃失受納，水谷停聚于胃中，日久則生濕邪與痰飲，二者為陰邪，膠固不化，日久亦生息肉積塊，與“陰成形”病理變化相符。

聚類組合“山慈菇、半枝蓮”“枳實、白花蛇舌草、蒲公英、半夏、黃連、浙貝母”功在清熱解毒散結。《素問·太陰陽明論》中有“陽道實”論述，提示陽明胃病易從熱化、實化。熱邪留滯于胃停聚日久，結為熱毒，濕遇熱毒，煉為頑痰；血遇熱毒，凝為瘀血。熱毒、瘀血、痰熱在胃中相互搏結，稽留不去，發(fā)為胃息肉。關聯(lián)規(guī)則提示清熱解毒藥常與化痰藥、活血藥、補氣藥相伍，因熱邪常依附于痰濕、瘀血而難以速去，且清熱藥多苦寒傷胃氣。

聚類組合“牡蠣、烏梅、三棱”功在化積消堅。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載梅實“蝕惡肉”[5]82，而現(xiàn)代中醫(yī)將烏梅廣泛活用于消化道息肉的治療，如曹志群教授常用僵蠶、烏梅兩味藥組成藥對加入方中治療胃息肉[6]。三棱功善破血行氣消癥。牡蠣味咸入肝腎，功善軟堅散結，又能固攝肝腎精氣，《本草綱目》記載牡蠣“消疝瘕積塊”[7]。牡蠣、烏梅、三棱三藥合用，既能化積消堅，又以烏梅、牡蠣收澀之性制約三棱藥力之峻烈，消積不傷正。

聚類組合“海螵蛸、三七、木香、當歸”功在愈瘍護胃。胃息肉的內(nèi)鏡下治療形成了創(chuàng)面，術后需注意創(chuàng)面保護。海螵蛸的碳酸鈣成分中和胃酸，一定程度上抑制了胃酸對創(chuàng)面的侵蝕；鈣離子成分可促凝血而保護創(chuàng)面。三七活血療傷，《玉楸藥解》載三七“和營止血，通脈行瘀”[8]，止血有利于創(chuàng)面的保護，而行瘀又有利于新生組織的形成，正所謂“祛瘀生新”。木香味辛香行胃氣，亦有助于術后創(chuàng)面的愈合。現(xiàn)代研究表明木香主要通過抑制氧化應激作用、降低炎癥反應、修復胃黏膜上皮等途徑保護胃黏膜[9]。當歸養(yǎng)血活血，性濡潤，濡養(yǎng)胃腑，有助于護胃愈瘍。

聚類組合“白芍、薏苡仁”亦有較廣的涵蓋作用。白芍養(yǎng)血柔肝，而薏苡仁健脾利水，二者中醫(yī)功效似無直接聯(lián)系。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載芍藥“主邪氣腹痛，除血痹，破堅積，寒熱，疝瘕”[5]112。薏苡仁的有效成分薏苡仁油抗消化道腫瘤的機制主要表現(xiàn)為干擾腫瘤細胞周期、抑制血管內(nèi)皮生長因子蛋白的表達和血管形成、調(diào)節(jié)細胞因子水平以及自然殺傷細胞（natural kill cell，NK）和T淋巴細胞的活性[10]。 白芍、薏苡仁在胃息肉治療中的配伍意義與效果值得現(xiàn)代中醫(yī)進一步探究。聚類分析發(fā)現(xiàn)，柴胡似無法與其他藥物構成明顯聚類組合，但柴胡與多個聚類組合有一定的聯(lián)系，可能提示柴胡以其疏肝解郁之功在胃息肉治療中也有較為廣泛的應用，寓“土得木則達”之理。

綜合聚類分析與關聯(lián)規(guī)則結果，結合中藥功效可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療胃息肉及防治術后再發(fā)的最常用治法是補益脾胃，其他常用治法有活血化瘀、寬中行氣、祛濕化痰、消食健脾、清熱解毒散結、化積消堅、愈瘍護胃，符合張景岳[11]提出的治積聚“曰攻曰消曰散曰補”四大法。本研究所得結論基本總結了現(xiàn)代中醫(yī)對胃息肉發(fā)病機制的分析以及治療胃息肉的用藥規(guī)律，具有一定的實用意義，但由于最終納入的文獻方藥較少，存在一定的局限性，因此更多的新思路、新方法有待現(xiàn)代中醫(yī)進一步補充和完善。