基于數據挖掘探討腹瀉型腸易激綜合征（肝郁脾虛型）用藥規律

王璐 周佳林 戴琦

（1 江西中醫藥大學2019級研究生 南昌 330006；2 江西中醫藥大學2020 級研究生 南昌 330006；3 江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006；4 江西省中醫消化病臨床研究基地 南昌 330006）

腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛、腹脹、腹部不適伴排便習慣改變為主要癥狀的無器質性病變功能性腸病，臨床以腹瀉型IBS（IBS-D）較為多見[1]。其發病機制復雜，多以對癥治療為主，該病病機關鍵為肝郁脾虛，臨床治療多以調肝理脾為法[2]。本研究以數據挖掘為基礎，從不同角度挖掘IBS-D（肝郁脾虛型）治療理、法、方、藥之間的關系，分析總結核心藥對和潛在配伍規律，以期為今后的臨床治療及理論研究提供參考。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（SINMED）、萬方期刊數據庫、維普中文期刊數據庫四大中文數據庫從建庫至2020年12月所有有關肝郁脾虛型IBS-D 的相關文獻，提取相關方藥信息。通過檢索“腹瀉型腸易激綜合征、腸易激綜合征、腹瀉、肝郁脾虛”關鍵詞或主題詞等初步搜索出符合標準的文獻，根據排除標準剔除不符合納入標準的文獻。

1.2 納入標準 （1）納入文獻研究對象符合IBS-D診斷標準（羅馬Ⅳ標準）；（2）屬于中醫學領域關于中醫內治法治療肝郁脾虛型IBS-D 的文獻；（3）治療方法有效，文獻有明確的方劑及藥物組成。

1.3 排除標準 （1）屬于個案報道、研究進展（綜述類）文獻，動物實驗類文獻、非期刊文獻；（2）資料來源不清，方劑、藥物不具體、不完善及信息嚴重缺失文獻；（3）治療方案中包含西藥、外治法、針灸、食療（食材非藥食兩用者）的文獻；（4）文獻研究對象合并有除IBS-D 外的其他疾病者；（5）重復發表或研究數據雷同文獻，只收錄其中發表時間最近的文獻。

1.4 名詞術語規范化 中藥名稱規范化：參照衛生部“十二五”規劃教材人民衛生出版社《中藥學》（第2 版）[3]，并以《中華人民共和國藥典》（2020年版）[4]為輔助工具對處方中的藥物名稱進行統一規范。當歸、當歸身、當歸尾等統稱為當歸；半夏曲、制半夏、姜半夏統一稱為半夏等；藥物屬性規范：去除對性味的修飾詞，如微寒、微甘等統一稱為寒、甘等。

1.5 統計學方法 采用WPS Office（Excel）、IBM SPSS Modeler 18.1、IBM SPSS Statistics 25.0 軟件進行數據挖掘，通過雙人雙錄篩選錄入有效數據并進行數據挖掘。

1.6 觀察指標 治療IBS-D 的中藥性味歸經、種類、使用頻次，采用關聯規則分析藥物關聯度，聚類分析分析聚類情況。

2 結果

2.1 文獻納入情況 檢索四大中文數據庫初步得到文獻2 448 篇，篩除重復文獻并根據納入標準、排除標準進行篩選后共得到文獻704 篇。

2.2 性味歸經及中藥種類分析 納入的704 篇文獻中共有228 味中藥，以《中藥學》[3]《中華人民共和國藥典》（2020年版）[4]為依據，對所有中藥進行性味歸經及中藥種類統計分析。結果顯示歸經以脾經（28.84%）為主，藥性以溫（44.24%）為主，藥味以甘（30.25%）為主，所得中藥共分為18 類，其中頻率最高的為補虛藥（35.03%）。見圖1～圖4。

圖1 治療IBS-D 的中藥歸經頻率分析

圖2 治療IBS-D 的中藥藥性頻率分析

圖3 治療IBS-D 的中藥藥味頻率分析

圖4 治療IBS-D 的中藥種類頻率分析

2.3 藥物頻次分析 納入的228 味中藥共使用7 478 次，其中使用頻次≥60 次的中藥共有24 味，排在前8 位的為白術、白芍、陳皮、防風、茯苓、柴胡、黨參、甘草，分別為方劑痛瀉要方和四君子湯。在這24 味藥中，同時含有參苓白術散、四逆散、香連丸、半夏瀉心湯等經典方劑的主要組成部分。見表1。

表1 治療IBS-D 中藥頻率分析

2.4 關聯規則分析 將所得藥物導入IBM SPSS Modeler 18.0 軟件對數據進行關聯規則分析，設置鏈接大小連續變化，即線條粗細代表關聯強度大小，繪制相關藥物網絡圖。可知白術、防風、陳皮、白芍四味藥關聯度強，在中藥治療IBS-D 的處方中經常同時出現。見圖5。使用Apriori 算法進行建模，進一步分析所得處方中不同中藥的配伍關系，設置支持度≥35%（前后項藥物在所有處方中同時出現的概率），置信度≥90%（前項出現時后項藥物出現的概率），最大前項數5，提升度≥1（大于1 表明前后項藥物之間的關聯有效），按置信度排序，取前20。見表2。

圖5 治療肝郁脾虛型IBS-D 中藥網絡圖

表2 治療肝郁脾虛型IBS-D 中藥處方關聯規則

續表

2.5 聚類分析 將排于前30 名的高頻藥物利用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件進行聚類分析，設置聚類范圍為5～10，連接方式為組間連接，方法為pearson 相關性，設置圖形為譜系圖。結果聚為6 類，類1 陳皮、防風、白術、白芍、木香、葛根；類2 延胡索、郁金、合歡皮；類3 茯苓、黨參、薏苡仁、白扁豆、山藥、砂仁、芡實、甘草；類4 柴胡、枳殼、香附、川芎、炙甘草、當歸、黃芪；類5 黃連、干姜、半夏；類6 炮姜、肉豆蔻、烏梅，分別對應方劑痛瀉要方、參苓白術散、柴胡疏肝散、半夏瀉心湯加減及活血行氣類、溫中澀腸類。見圖6。

圖6 治療肝郁脾虛型IBS-D 中藥處方聚類分析

3 討論

目前IBS-D 的發病機制尚未完全明確，西醫認為本病的發生多與胃腸動力異常、腦-腸軸調節異常、腸道菌群紊亂及代謝異常、內臟高敏感性、中樞神經失調、胃腸道感染與炎癥、飲食精神及基因多態性等因素有關[5]。治療該病多以對癥治療、緩解癥狀為主。中醫治療該病有一定優勢[6]。本研究基于數據挖掘技術探討中藥治療IBS-D 的核心藥對和潛在配伍規律。

IBS-D 屬于中醫學“泄瀉、腹痛”等范疇，肝郁脾虛型IBS-D 基本治法為調肝理脾，代表方劑為痛瀉要方[7]。依據所納入的中藥處方，分析得知臨床上常選用痛瀉要方、四逆散、四君子湯、參苓白術散、半夏瀉心湯等經典方劑進行加減治療。對所納入的228味中藥進行性味歸經及藥物種類分析統計，結果表明所納入的中藥藥性以溫為主，藥味以甘為主，歸經以脾經為主，所得中藥共分為18 類，其中頻率最高的為補虛藥。IBS-D 病情初期多為肝氣郁結，后肝氣橫逆乘脾導致脾失健運、脾虛濕盛，病情遷延則腎陽受累致脾腎陽虛[7]。脾失健運、濕從中生是關鍵因素，以甘溫之品，可健脾運胃、補脾和中，與病機相符。

對所有藥物進行高頻分析，結果表明排在前8位的分別為痛瀉要方和四君子湯的組成部分。前24味藥中，同時含有參苓白術散、四逆散、香連丸、半夏瀉心湯等經典方劑的主要組成部分。關聯規則表明白術、陳皮、防風、白芍有強關聯性，按置信度排列，前5 位分別為白術-防風-陳皮-白芍，白術-防風-陳皮，白術-茯苓-防風-陳皮-白芍，白術-柴胡-防風-陳皮，白術-柴胡-防風-陳皮- 白芍，其與高頻藥物排名相符。痛瀉要方首載于元·朱震亨《丹溪心法》[8]，“治痛泄。炒白術（三兩）……水煎或丸服。”痛瀉要方是治療IBS-D（肝郁脾虛型）經典方劑，具有補脾柔肝、祛濕止瀉之效。一項包含26 個隨機對照試驗，2 694 名患者的系統評價表明痛瀉要方加減治療肝郁脾虛型IBS-D 具有良好療效[9]。研究表明痛瀉要方治療IBS-D 效果或與其可降低內臟敏感性、改善抑郁焦慮行為、調節平衡腸道微生物群、影響腦腸軸及腦腸肽等因素有關[10～12]。孫玉霞等[13]通過網絡藥理學研究發現痛瀉要方可通過調控代謝、信號傳導等改善臨床癥狀。方中白術甘溫苦燥，歸脾、胃經，有健脾益氣、燥濕利水之功，其中白術內酯Ⅰ、Ⅲ可促使炎性巨噬細胞因子表達發生顯著變化，具有抗炎活性，且白術內酯Ⅲ具有抗抑郁作用[14～15]。陳皮苦辛溫，歸脾肺經，有理氣健脾、燥濕化痰之功，陳皮中多甲氧基黃酮類化合物川陳皮素和橘皮素，促消化活性較強，可通過提高胃蛋白酶活性改善消化功能[16]。防風辛甘微溫，歸膀胱、肝、脾經，有祛風勝濕、解痙止痛之功，防風色原酮類有良好的抗炎、清除氧自由基和免疫調節作用[17]。白芍苦酸微寒，歸肝脾經，具有柔肝止痛之效，白芍中的芍藥苷和芍藥內酯苷具有良好鎮痛作用[18]，白芍總苷具有抗炎、免疫調節作用[19]。關聯規則分析還表明臨床上或常加用柴胡、茯苓治療IBS-D，其中柴胡疏肝解郁，茯苓健脾利濕，與痛瀉要方合用可增強其柔肝止痛、祛濕止瀉之功。

對高頻藥物進行聚類分析得到6 個聚類結果，類1 為陳皮、防風、白術、白芍、木香、葛根；類2 為延胡索、郁金、合歡皮；類3 為茯苓、黨參、薏苡仁、白扁豆、山藥、砂仁、芡實、甘草；類4 為柴胡、枳殼、香附、川芎、炙甘草、當歸、黃芪；類5 為黃連、干姜、半夏；類6 為炮姜、肉豆蔻、烏梅。第一類為痛瀉要方加木香、葛根，與關聯規則所得結果相符。木香行氣止痛，煨用止瀉。侯影等[20]發現木香中的木香烴內酯等成分對胃、小腸排空有促進作用。鐘凌云等[21]對大鼠進行實驗研究后發現葛根止瀉或與其能調節腸道菌群有關，且煨制葛根止瀉效果更佳。第二類為活血行氣藥，臨床上多與其他藥物配伍使用增強治療效果，延胡索行氣止痛、郁金活血行氣解郁，能改善焦慮、腹痛癥狀[22～24]。合歡皮解郁安神，實驗研究[25]表明其有良好的抗焦慮、抑郁效果[25]。三者活血行氣、解郁止痛，能改善因郁而氣滯、瘀阻血絡而導致的腹痛煩躁等癥。第三類為經典方劑參苓白術散加減，參苓白術散益氣健脾、滲濕止瀉。于潔瓊等[26]研究發現其能降低血清中5-HT，調節腸道菌群，改善焦慮、腹瀉癥狀。第四類為柴胡疏肝散加減，可疏肝解郁、行氣止痛，疏肝藥與養血柔肝藥相配伍，再加入補血補氣之類藥物有養肝利肝之妙。第五類基礎方為半夏瀉心湯，有平調寒熱之功，辛溫之半夏降逆散結除痞，辛熱之干姜溫中散寒，黃連之苦寒瀉熱開痞、辛開苦降之法對治療IBS-D 有通腑排濁、協調氣機升降之功[27]。第六類藥物中炮姜溫中止痛，烏梅澀腸止瀉，肉豆蔻溫中澀腸，治療該病時或可適當加入溫中澀腸之品。

綜上所述，腹瀉型肝郁脾虛型IBS-D 病位在腸，與肝、脾（胃）、腎等臟腑密切相關，與肺、心亦有一定聯系[7]，病機為肝失疏泄、肝氣乘脾，病性虛實夾雜，治療時多用溫甘、脾經之藥，其中以補虛藥為甚。臨床上多用痛瀉要方加減治療，堅持柔肝健脾、溫中澀腸原則，結合臨床癥狀進行辨證論治，適當配伍活血行氣、補血柔肝、解郁安神之藥。本文通過高頻藥物、關聯規則、聚類規則分析，對臨床上治療肝郁脾虛型IBS-D 常用中藥進行歸納總結，以期為今后高質量理論、臨床研究提供參考。