糖尿病腎病白蛋白尿研究進展

楊秋燕 綜述，周 竹 審校

(昆明醫科大學第一附屬醫院 腎臟內科 云南省慢性腎病臨床醫學研究中心，云南 昆明 650032)

糖尿病(diabetes mellitus DM)是危害人類健康的重大疾病之一。根據國際糖尿病聯合會估計，2019年全球20～79歲的成年人中有4.63億患有DM[1]。糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是DM常見的微血管并發癥，近年來，隨著生活方式的改變，全球DKD的患病率逐年升高，約占DM患者的40%，目前已成為發達國家CKD的主要病因[2]。DKD早期起病多隱匿，以微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)為主要特征，且無明顯臨床癥狀，若不加以干預，微量蛋白尿進展至大量蛋白尿，腎功能逐漸惡化，最終將導致終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)[3]。MAU是DKD進展的獨立危險因素，本文將簡單闡述DKD患者MAU的形成機制、危害及治療。

1 DKD患者出現白蛋白尿的發病機制

1.1 腎小球濾過屏障損傷導致蛋白尿

腎小球濾過屏障(glomerular filtration barrier，GFB)由內皮細胞、基底膜(glomerular basement membrane，GBM)、臟層上皮細胞的足突構成。生理條件下，血漿白蛋白不能通過腎小球濾過膜，所以人尿液中幾乎不含白蛋白，而糖尿病腎病患者在各種致病因子的作用下，腎小球濾過膜結構和功能發生改變，通透性增加，從而產生蛋白尿[4]。腎小球內皮細胞是腎小球濾過屏障的第一層，表面被覆帶負電荷的糖萼，使內皮細胞有電荷選擇作用[5]，DKD患者內皮細胞糖蛋白合成能力下降，糖萼減少，負電荷減少，與白蛋白尿形成相關[6]；血糖控制不佳與蛋白尿的形成密切相關，有研究表明，在高血糖狀態下，活性氧(reactive oxygen species，ROS)清除下降，最終產生大量的ROS[7]，導致內皮細胞損傷，通透性增加；DM患者的高糖使腎臟局部腎素高度活化，GBM的正常代謝受影響；腎小球足細胞損傷在DKD的發病機制中起著關鍵性作用。有研究發現，ROS引起持續的氧化應激，以及炎癥因子如巨噬細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子、IL-6、IL-1β會引發足細胞的一系列損傷[8]，濾過膜的通透性增加，繼而產生白蛋白尿。此外，高血糖狀態時，體內晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)合成明顯增加，AGEs既可直接引起足細胞損傷，也可使循環蛋白交聯，交聯后的白蛋白容易漏出濾過膜，導致MAU[9]。

1.2 腎小管損傷機制

生理情況下，經腎小球濾過的絕大部分白蛋白經腎小管重吸收，只有少數存在于尿中。在DKD患者中，高血糖能明顯抑制腎小管上皮細胞的增殖，同時還會誘導腎小管上皮細胞轉分化成肌成纖維細胞[6]，肌成纖維細胞參與腎臟纖維化，腎小管和腎間質纖維化導致腎小管重吸收能力下降，從而產生微量白蛋白尿。

1.3 腎小球血流動力學異常

DM早期即可出現血流動力學異常，糖代謝紊亂時，腎臟釋放一系列血管活性因子，如血管緊張素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ)、血管緊張素轉化酶(angiotensin coverting enzyme，ACE)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等活性改變，這些活性物質使腎臟入球小動脈擴張，毛細血管的血流量入量增加，而出球小動脈擴張不明顯，從而使腎小球濾過壓增加，出現腎小球內高濾過，腎小球內高濾過促使血漿白蛋白從毛細血管壁濾過增加；同時，長期較高的毛細血管內壓，使腎小球毛細血管處于受壓擴張狀態，系膜細胞和上皮細胞在這種壓力作用下細胞基質合成增加，刺激腎臟系膜細胞增殖、肥大和基質增生[10]，最終引起腎小球硬化，進一步引發DKD。

2 白蛋白尿對機體的危害

2.1 白蛋白尿與腎損害

許多腎臟病均可引起MAU，MAU對腎臟具有直接毒性作用。相關研究顯示，腎小管性蛋白尿過多時，會使上皮細胞內皮素1(ET-1)、Ang-II等表達上調，使炎癥細胞聚集，誘發炎性反應，損傷腎小管，長時間的炎癥損傷會導致腎小管纖維化[11]。長期過量的白蛋白還可損傷系膜細胞，進而直接或間接引起足細胞損傷，導致腎小球硬化；白蛋白結合的物質也可產生炎性刺激作用并導致腎小管纖維化，加重腎臟損傷[12]。

2.2 MAU與心血管疾病

DKD患者常并發心血管事件，而存在MAU患者的心血管事件發生風險更高。MAU是心血管疾病的危險因素之一，被認為是廣泛的內皮功能障礙的標志[13]，而內皮損傷是動脈粥樣硬化發生發展的重要機制之一，血漿中的白蛋白穿過受損的內皮細胞滲入內膜下，造成血管壁內蛋白沉積，促使動脈粥樣硬化的發生及斑塊的形成，MUA還與炎癥因子相關，而炎癥因子也參與動脈粥樣硬化的形成[14]。一項關于2型糖尿病患者的開放前瞻雙中心的研究表明MAU與冠狀動脈粥樣硬化嚴重性顯著相關[15]，由此可推斷出，2型糖尿病患者中MAU升高與患者冠脈粥樣硬化及冠心病患病風險相關。一項Meta分析表明，合并MAU的糖尿病患者心血管死亡相對風險及全因死亡風險均較無MAU患者高[16]。綜上，MUA是內皮細胞功能損傷的可靠指標，是心血管事件的獨立預測因子，因此，糖尿病患者均應行MAU檢查。

2.3 白蛋白尿與腦卒中

有研究表明，MAU與腦卒中特別是缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)的發生亦存在相關性，MAU是AIS的獨立危險因素[17]。一項涉及6445例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的研究表明，4.45%(287例)的患者發生了缺血性腦卒中，伴有MAU的DM患者發生缺血性腦卒中的風險也相應增加[18]。同時，MAU也是AIS患者發生出血的獨立危險因素，可使其風險增加7.5倍[19]，表明該指標對缺血性卒中的繼發腦出血具有預測價值。伴有MAU的患者缺血性卒中死亡率顯著高于無白蛋白尿患者，且隨著尿蛋白水平的升高，卒中全因死亡的風險也隨之升高[20]。另外，MAU與缺血性卒中患者功能不良結局密切相關，MAU與MAU陰性患者比較，其功能結局不良風險增高2.58倍[21]，提示MAU與致殘情況相關。MAU還是腦卒中復發的獨立預測因子，合并MAU的患者卒中復發風險是正常MAU的1.8倍，MAU陽性率、MAU水平升高，卒中復發可能性也隨之升高[22]。綜上，MAU及白蛋白尿可增加糖尿病患者發生腦卒中的風險，且與不良結局及病情復發相關，早期識別MAU及有效控制MAU水平，對預防卒中不良結局和復發有一定意義。

3 白蛋白尿的治療

3.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-ddosterone system，RAAS)

RAAS抑制劑包括血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)。ACEI和ARB通過抑制血管緊張素和醛固酮，擴張腎小球入球小動脈，降低腎小球高濾過、高灌注，改善濾過膜通透性，減少微量白蛋白滲出。一項隨機對照研究結果顯示，ACEI和ARB類藥物可以降低尿蛋白，延緩腎功能惡化，減少心血管事件的發生[23]。KDOQI指南推薦ACEI/ARB作為2型糖尿病蛋白尿治療的一線用藥。在藥物選擇方面，二者均有降低蛋白尿及腎臟保護作用，ARB耐受性比ACEI好；二者聯合使用時抑制RAAS系統的作用增強，但不良反應的風險也隨之增加，如高鉀血癥等[24]。

3.2 新型降糖藥物

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium/glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，通過抑制近端腎小管對葡萄糖和鈉離子的重吸收，增加尿糖排泄，從而發揮降糖作用，目前國內上市主要包括達格列凈、卡格列凈及恩格列凈，達格列凈是第一個獲準上市的SGLT-2抑制劑[25]。SGLT-2抑制劑通過增加Na向致密斑的傳遞，通過管球反饋，引起腎入球小動脈的收縮，使腎小球內壓力及腎小球濾過率(estimate gomerular filtvation vate，eGFR)降低，改善腎小球的超濾作用，使尿蛋白排泄量明顯降低，減少MAU的產生。有研究表明，2型糖尿病腎病患者早期使用SGLT-2抑制劑可以降低心血管事件風險，改善腎臟預后[26]。SGLT-2抑制劑保護腎功能的作用除了通過降低尿蛋白，還可能通過改善腎臟炎癥、減少腎小管纖維化、改善氧化應激等來減慢糖尿病腎病的進展[27]。

3.3 改變生活方式

當然，蛋白尿的控制除了藥物以外，生活方式的改變也很重要，控制體重，低鹽低脂低熱量飲食，限制煙酒，適量運動，預防感染等，對于減輕蛋白尿受益良多。

4 結論

MAU會加速糖尿病腎病的進展，同時也是患者心腦血管不良預后的預測指標，因此，指南推薦T2DM在確診時及病程5年以上的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)應常規進行尿蛋白檢測，以早期發現DKD[28]。目前，對于DKD患者白蛋白尿的治療及轉歸還需繼續深入研究。