呼出氣一氧化氮在嗜酸性粒細胞表型慢阻肺患者中的檢測價值

王祝君，王忠平，梁詠雪，姜 霞

(昆明市延安醫院 呼吸與危重癥二科，云南 昆明 650000)

慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)將導致臨床癥狀惡化，氣道炎癥復發，肺功能急速下降，甚至提高死亡風險[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一個異質性疾病，20%～40%的COPD患者存在嗜酸性粒細胞炎癥表型[2，3]，參與了Th2型免疫反應炎癥。DOPD的異質性給臨床醫生對患者的診斷、預后、管理帶來了挑戰。近期的慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)指南建議將外周血嗜酸性粒細胞計數作為鑒別COPD表型的生物標志物[1]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)是一個無創、快速、簡單的測定方法，它與嗜酸性粒細胞炎癥反應密切相關[4]。然而，嗜酸性粒細胞與FeNO之間的相關性在COPD不同表型患者間的關系目前仍未確定，故本研究旨在探討二者之間關系，現報告如下。

1 對象與方法.

1.1 研究對象

根據2019年GOLD指南選取2019年7月—2021年7月在昆明市延安醫院住院部就診的COPD急性加重期患者90例，以外周血嗜酸性粒細胞計數百分比(eosinophil count percentage，EOS%)為臨界值，將COPD急性加重期患者分為嗜酸性粒細胞表型組和非嗜酸性粒細胞表型組。

2組受試者年齡、性別、體重指數的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組研究對象臨床基本資料比較

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

(1)慢阻肺急性加重期患者選取咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時加重或痰量增多，或咳黃濃痰或者是需要改變用藥方案的患者，并根據病情給予規范化抗感染治療及全身性激素相應治療，收集患者住院時間數據及靜脈激素總用量數據。(2)依從性好，能夠完成外周血采集以及FeNO、肺功能檢查。

1.2.2 排除標準

(1)有嚴重的心功能不全，如：急性肺水腫；(2)有影響嗜酸性粒細胞百分比的免疫相關疾病和過敏相關疾病、寄生蟲病；(3)有其他慢性肺部疾病，如：肺結核、間質性肺病、肺癌、氣胸、哮喘慢阻肺重疊綜合征、哮喘、慢性支氣管炎。

1.3 方法

(1)在入院第1 d就診時采集外周靜脈血，測定EOS%、中性粒細胞百分比(percentage of neutrophils，N%)及CRP水平。(2)在入院第1 d就診時通過FeNO檢測儀，測定FeNO值。檢查當天避免使用靜脈及吸入性糖皮質激素、各種支氣管擴張劑。(3)肺功能的測定使用MS-PFT肺功能儀進行肺功能檢測。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組受試者FeNO、EOS%、N%、肺功能(FEV1/預計值、FEV1/FVC)水平及CRP的比較

COPD急性加重期患者嗜酸性粒細胞表型組的FeNO、外周血EOS%明顯高于非嗜酸性粒細胞表型組，差異有統計學意義(P<0.05)。CRP、FEV1占預計值百分比及FEV1/FVC在COPD患者嗜酸性粒細胞表型組、非嗜酸性粒細胞表型組之間差異無統計學意義(P>0.05)。嗜酸性粒細胞表型組的中性粒細胞百分比(N%)低于非嗜酸性粒細胞表型組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者觀察指標比較

2.3 COPD急性加重期指標的相關性分析

嗜酸性粒細胞表型組的FeNO與外周血EOS%呈正相關性(r=0.36，P<0.05)，差異有統計學意義；與CRP、肺功能無明顯相關性(r=-0.30，0.32，0.27，均P>0.05)；非嗜酸性粒細胞表型組的FeNO與外周血EOS%、CRP、肺功能無明顯相關性(r=0.25，-0.12，-0.09，-0.08，均P>0.05)，差異無統計學意義，見表3。

2.4 2組住院平均天數及靜脈使用激素總量的比較

與非嗜酸性粒細胞表型組比較，嗜酸性粒細胞表型組的住院平均天數短(P<0.05)，靜脈使用激素總量小(P<0.05)，差異有統計學意義，見表4。

表3 FeNO與EOS%、FEV1/預計值、FEV1/FVC、CRP的相關性分析

表4 2組住院平均天數及靜脈使用激素總量的比較

3 討論

慢阻肺的病理機制十分復雜，其根本的細胞學與分子學機制仍有很多未知。一個可靠的、容易測量的、臨床相關的生物標志物將極有用的改善患者的預后。2019年GOLD指南建議將嗜酸性粒細胞計數作為生物標志物，預測COPD患者使用吸入性糖皮質激素可能的反應性[1]，提供可靠的慢阻肺管理策略。慢阻肺根據其臨床相關特點可進行一系列分型，其中就包括嗜酸性表型的慢阻肺。在一定條件下，趨化因子(如CCL5，CCL11，CCL13)、細胞因子(如IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-10等)和細胞毒性產物，這一系列炎癥因子使得嗜酸性粒細胞向肺組織聚集，導致嗜酸性表型COPD個體更容易急性加重。大多數研究均發現，在COPD患者中，嗜酸性粒細胞表型個體更容易出現反復的急性加重，返院率高，但平均住院時間短[5]，接受吸入糖皮質激素效果更佳，獲益更多[6，7]。近年來，一系列單克隆抗體和分子療法涉及于炎癥通路研究。Pavord等人[8]對中重度COPD患者進行研究，發現嗜酸性表型的COPD患者在使用美泊利單抗治療后急性加重風險有所降低。相同的結果在另外2個研究中顯示，使用benralizumab的嗜酸性表型COPD患者獲得了更低的急性加重頻率[9]。本研究表明COPD急性加重期患者，嗜酸性粒細胞表型患者的住院時間相對短，且激素的總用量較非嗜酸性粒細胞表型患者相對少，推測可能是嗜酸性粒細胞表型患者對激素的反應良好的原因，從而病情恢復快。而非嗜酸性粒細胞表型組慢阻肺患者，中性粒細胞明顯升高，靜脈使用激素的總量更多，治療療程更長，考慮與此類表型的病情嚴重程度及細菌感染所致炎癥反應相關[10]。

FeNO具有快速便捷的特點，與嗜酸性炎癥息息相關，是中央氣道2型炎癥的標志物，目前對支氣管哮喘患者具有廣泛的應用價值。但是COPD患者的FeNO的水平與外周血嗜酸性粒細胞的關系，國內外研究存在很大爭議。本研究表明，與健康人群比較，FeNO在慢阻肺急性加重期患者中有升高，與部分研究結果一致[11，12]，但目前尚無鑒別慢阻肺與健康人群的FeNO最佳界值界定。有研究認為COPD患者的外周血嗜酸性粒細胞與FeNO、FEV1/預計值百分比均有正相關性[13，14]。而Gao[15]研究認為外周血嗜酸性粒細胞百分比與FeNO在COPD患者中無相關性。本研究發現，慢阻肺急性加重期患者，嗜酸性粒細胞表型患者的FeNO水平相對高，且與外周血嗜酸性粒細胞百分比水平呈正相關性，提示在慢阻肺急性加重期，本研究可將FeNO水平用于判斷慢阻肺急性加重患者的嗜酸性粒細胞炎癥水平，以指導臨床糖皮質激素、單克隆抗體的治療運用。這與上述提到的部分國內外研究一致。

本研究存在一定局限，研究樣本量有限，觀察時間有限，因此未來需要多中心、大樣本、更長時間的觀察方案繼續研究。