數據完整性計算機化在藥品研發中的應用實例

顏雁 周曉娜 劉嶺

關鍵詞：藥品研發;計算機化系統;數據完整性;管理應用

【中圖分類號】 F224-39 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）06--02

藥品研發計算機化系統由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能。實現數據完整性計算機化系統管理是藥品的法規要求，涉及藥品研發、檢驗、生產、倉儲過程中的計算機化系統均應滿足數據完整性的要求，對計算機化系統整個生命周期進行管控，采取有效的措施最大程度的降低系統風險，以保證其提供數據的準確性、可靠性。

對于數據完整性計算機化系統管理，目前國內外均有明確的法規要求，但沒有關于如何落實數據完整性計算機化系統的實例指導，尤其是藥品的研發單位，國家對其數據完整性管控程度要求提高，并落入國家《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》及其附錄10計算機化系統等法規要求。因此，建立一套完整的數據完整性計算機化應用尤為重要。本文重點研究了以數據完整性計算機化系統在藥品研發單位的推進落實案例，從計算機化系統的建立驗證、形成實例指導，為藥品相關行業數據完整性計算機化系統管理法規要求的落實提供參考。

1調查評估部分

1.1法規符合性回顧

首先對藥品研發計算機化系統管理的法規符合性進行回顧，查閱并收集國內外關于數據完整性計算機化系統的法規，并確認為現行有效。

1.2儀器設備分類評估

將儀器設備的硬件和軟件分類進行評估。

1.2.1儀器設備硬件方面的分類評估[1]

對于儀器設備的硬件方面，按照USP 1058將儀器設備分為A類、B類、C類，并采用相應級別的維保、計量、驗證等管理方式管理，硬件分類標準如下：

A類：包括沒有測量能力或通常的校準要求的標準設備，其中制造商對基本功能的標準被接受為用戶需求。A類設備與用戶需求的符合性可以通過肉眼觀察其操作來確認，此類設備不進行驗證和確認。

B類：包括提供測量所得數值的標準設備和儀器，以及控制需要校準的物理參數（例如溫度、壓力、或流動）的設備，其中用戶需求通常與制造商的功能標準和操作限度相同。B類儀器或設備對用戶需求的符合性是按照該儀器或設備的標準操作程序來測定的，此類設備只進行安裝運行確認。

C類：包括儀器和計算機化系統，其中對功能、操作、性能限度的用戶需求針對特定的分析用途。C類儀器對用戶需求的符合性通過具體的功能測試和性能測試來測定。此類設備要進行安裝、運行、性能確認。

依據USP 1058及儀器設備的使用用途，對儀器設備分類進行回顧評估確認，具體評估確認表，部分儀器見表1 ?儀器設備分類評估表。

1.2.2儀器設備軟件方面的分類評估[2]

對于儀器設備的軟件方面，計算機化系統軟件結合實際用途，按照GAMP 5分為基礎軟件、不可配置軟件、可配置軟件、定制軟件共4類，分類標準如下：

基礎設施軟件：如電腦windows系統。

不可配置軟件：如儀器儀表自帶軟件。

可配置軟件：如Chromeleon等。部分軟件見表2 ?可配置軟件分類評估表。

定制軟件：如企業內部或外部開發的應用程序等。

2搭建實施部分[3-12]

2.1數據完整性計算機化系統搭建

結合行業的工作經驗、公司研發條件作出項目差距分析，建立、詳化一套完整的、適用于本公司體系運行的計算機化系統管理文件與記錄。

2.1.1計算機化系統管理

起草計算機化系統管理規程，規定數據完整性計算機化管理的原則性規定，本規程作為計算機化管理的綱領性文件。規定計算機化系統的定義、分類、供應商管理、URS、驗證管理、運行和維護、數據管理、備份與恢復、災難恢復管理、系統回顧、系統退役等。

2.1.2機房與服務器的管理[13-17]

根據GB 50174-2017數據中心設計規范等要求，結合機房的組成、服務器的不同類型，規定了機房的維護管理。機房管理人員定期檢查機房內環境（25±10℃，8%～80%）、防鼠設施，定期維護機房基礎設施（如，機柜線路的整理、標簽檢查更換、服務器除塵及相關配套）、服務器、空調、USP及電池、消防設施。尤其是服務器需要重點維護，服務器的管理可采用遠程桌面和服務器直接登錄的形式，定期檢查服務器的狀態（CRU使用率、存儲使用率等，超過80%時，進行維護）、日志檢查、服務器硬件指示燈、網絡防火墻等。

2.1.3用戶需求規范（URS）的起草規范性

URS進行編號管理;對起草內容的要求進行詳細規定，要求寫明目的、URS概述、對于一些規范中涉及的專業術語進行解釋說明、制定人員、URS的內容進行分類描述（總需求、硬件、軟件、功能、環境、公共設施、審計跟蹤、電子簽名、報表、安全、系統集成/交互、EHS、交付文件、培訓、可用性/可靠性/可維護性、其他等的需求）;對URS的審批、變更作詳細要求。

2.1.4計算機化系統供應商的管理

建立計算機化系統相關儀器設備合格供應商名單，對新增的供應商進行資質評估，定期進行審計，發起新采購申請時可采用資料審計、訪問或面談（必要時，調查問卷）的審計方式，對其資料完整性、產品適用性、供貨及時性進行審計，全面的了解供應商的質量管理體系、人員資質、產品開發、生命周期的管理、售后服務等情況;每年對其資料進行審計。

2.1.5新增儀器設備操作指導

對于預購設備或儀器，建立流程進行指導操作，具體詳見圖1。

計算機化系統的驗證包括不限于：儀器設備，ERP系統， EXCEL計算表格等。需對其進行首次驗證、定期再驗證（一般驗證周期為2年）、計算機系統硬件或者軟件配制的改變時，進行的驗證，并監督其驗證狀態的持續性。

2.1.7計算機化系統的運行和維護

在計算機化系統的生命周期內，按照相應儀器設備的操作和維護保養要求進行日常操作和維護，過程中計算機化系統的變更應按照變更的要求進行。

明確所有使用和管理計算機化系統人員的職責和權限，保證計算機化系統生命周期中所涉及的各項活動，如驗證、使用、維護、管理等符合法規要求，實行三級基礎權限的管理。規范GMP相關的計算機化系統用戶賬號的管理要求，包括賬號的創建（培訓授權）、注銷、變更等。規范GMP相關的計算機化系統的密碼策略和原則，獨立賬號、密碼的設置策略、密碼修改周期、密碼的嘗試次數等。

2.1.8數據的管理

2.1.8.1電子數據的管理

對電子數據的處理流程及要求、存儲規則進行規范。同時對于歸檔的電子數據、備份數據的有效期等均進行相關規定。

2.1.8.2計算機化系統備份與恢復

規范計算機化系統備份與恢復流程，有序有效的開展備份、恢復工作，明確各部門的職責，防止因硬件故障、意外斷電、病毒等因素造成數據的丟失，保障實驗室正常的數據保存，規范系統數據備份與恢復，保證數據的完整性。

備份數據進行分為六級管理：第一級：非電子系統，GXP數據不存儲、手工記錄為原始數據;第二類：電子系統，顯示但是不存儲GXP數據，員工目視然后再記錄;第三類：電子系統，顯示但是不存儲GXP數據，可打印;第四類：電子系統，顯示但是不存儲GXP數據或不長久存儲數據，可以傳輸至其他系統進行存儲的;第五類：電子系統，永久存儲GXP靜態數據;第六類：電子系統，永久存儲GXP動態數據。第一至三級不需備份，第四、五級需備份靜態數據以及應用軟件（如需要），第六級，必須備份元數據及應用系統軟件。

備份數據有效性確認需定期進行，規定每季度進行恢復操作需要一次。恢復過程需要由數據擁有部門主管指派負責人主導，IT和質量人員參與。恢復操作完成后負責人對恢復結果進行確認，確認恢復后的版本為指定的版本。

2.1.9 EXCEL計算表格管理

規范EXCEL計算表格的建立、保存、使用、變更流程;EXCEL計算表格需要編號管理，建立版本號，對其權限進行明確要求，如使用人員不能修改EXCEL計算表格的內容;QA保管密碼。同時對頁面、鎖定、驗證內容進行要求，頁面中規定頁眉、頁腳、正文的內容;鎖定的范圍進行明確;驗證應有安裝驗證、運行驗證、性能驗證。

2.1.10計算機化系統時間調整

為確保所有時間的一致性、準確性和可靠性，規范時間一致性原則。采用北京東八時區的區時作為標準時間，即北京時間（www.beijing-time.org）。根據實驗室基于計時器用途、種類制定同步管理要求;為確保實驗室所有操作時間有邏輯性，評估實驗室2個連續操作之間時間的差距，可接受偏離為5分鐘;為確保計算機化系統時間的安全，對計算機化系統時間進行專人管理。

2.1.11計算機化系統故障及災難恢復應急計劃操作

根據計算機化系統應急事件，影響信息系統安全的突發事件不同與計算機系統故障等級劃分，將計算機化系統故障進行分類。按照如圖2計算機化系統故障及災難恢復應急處理流程進行：

通過測試驗證考察實施效果，并形成具體的管理程序和操作規程;將規定后文件進行培訓執行。后期將根據實際執行效果、客戶與官方檢查、計算機化系統回顧，不斷優化體系，確保數據真實、可靠，滿足法規要求。

3結論

本項目的開展，從計算機化供應商的篩選、URS的需求、新購儀器的驗收及驗證、日常的運行與維護、數據的管理、備份與恢復、災難應急處理等，對整個計算機化的生命周期進行管控，建立了一套完整的數據完整性計算機化應用。經目前開展的效果表明，有望用于指導藥品相關行業對數據完整性計算機化系統管理法規的快速落實。

參考文獻：

[1]<1058>ANALYTICAL INSTRUMENT QUALIFICATION 分析儀器的確認[S]

[2]良好自動化生產實踐指南第五版中文版本（簡稱：GAMP 5） [S]

[3]藥品生產質量管理規范（2010年修訂）與附錄：計算機化系統[S]

[4]《藥品記錄與數據管理要求》（試行） （2020年7月） [S]

[5]美國聯邦法規第21篇，211部分：現行成品藥生產質量管理規范[S]

[6]美國聯邦法規第21篇，第11部分：電子記錄和電子簽名[S]

[7]歐盟藥品控制條例第四卷：藥品生產質量管理規范（2011年）[S]

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[9]MHRA：制藥行業GMP數據可靠性定義及指南[S]

[10]WHO：良好數據與記錄管理規范指南[S]

[11]PIC/S：良好數據可靠性管理規范[S]

[12] CNAS-CL01：2018，中國合格評定國家認可委員會（CNAS），檢測和校準實驗室能力認可準則 [S]

[13] GB 50174-2017，數據中心設計規范[S]

[14] ISO9001-2015，計算機數據機房管理規范[S]

[15] GB/T 21028-2007 ，信息安全技術服務器安全技術要求[S]

[16] GB/T 22239-2008 ，信息安全技術信息系統安全等級保護基本要求[S]

[17] GB/T 22240-2008， 信息安全技術信息系統安全等級保護定級指南要求[S]

顏雁（1988.11-），女（漢族），本科，膠州市，青島科創質量檢測有限公司，職稱：中級職稱;研究方向：藥品質量。