終末期腎臟病患者冠狀動脈鈣化評估方法與心血管事件的關系

謝應業 鐘浩文 陳麗 章夢璧 謝娜 陳建華 劉玉峰 賴艷紅 蘇曉燕

中山大學附屬東華醫院腎內科，東莞 523000

血管鈣化主要表現為鈣磷以磷灰石的形式在血管壁沉積，血管壁順應性降低，逐漸引起心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，最終導致心血管事件（cardiovascular disease，CVD）的發生，特別是主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發生，血管鈣化的存在和其程度是慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）患者發生CVD 和病死率的獨立預測因子［1］。評估血管鈣化有多個無創手段，如腹部平片、超聲心動圖、多層螺旋CT 等。冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）積分對于終末期腎臟病（end-stage renal diseases，ESRD）透析患者CVD 的發生具有較好預測價值［2］，常用的計算方法［3］有Agatston 積分（AS積分）、質量積分（MS積分）和容積積分（VS積分）。3種積分方法各有優劣，其對ESRD患者MACE的預測價值比較鮮有報道，本文旨在評價CAC的3種積分方法對ESRD患者MACE的預測價值。

資料與方法

1、一般資料

選取2018 年5 月至2020 年10 月在中山大學附屬東華醫院確診為ESRD 患者共228 例。納入標準：（1）年齡范圍為18～80 歲；（2）以慢性腎臟病流行病學合作研究（CKD-EPI）公式估算所得腎小球濾過率＜15 ml/min；（3）原發病不限，是否替代治療不限；（4）能夠規律隨訪2 年及以上。排除標準：（1）因惡病質、惡性腫瘤及其他嚴重疾病，預期壽命有限；（2）確診ESRD 前即存在CAC 患者。患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書；本研究經中山大學附屬東華醫院醫學倫理委員會批準。

2、病史采集及實驗室指標

病史采集包括：原發病、既往病史、心血管病史、家族史、吸煙史、飲酒史。實驗室指標包括：生化指標、腎功能指標、血脂指標、血液常規分析。

3、CAC積分

使用飛利浦 Brilliance iCT 128 排螺旋 CT 掃描，CT 測量前應囑患者去除金屬飾物，同時保持心率＜70 次/min，心率較高者應口服β 受體阻滯劑類藥物降低心率，同時患者應能保持屏息狀態8 s以上，對于達不到要求的患者訓練達到要求后檢查。掃描采用前瞻性心電門控制技術，并使用非螺旋橫軸位掃描模式，掃描劑量參數為120 kV、121 mAs，準直器128 mm×0.625 mm，旋轉時間0.5 s，層厚為5 mm，層間隔5 mm，重建間隔5 mm，掃描位置由氣管隆突下至心尖部，一次屏住呼吸完成相關掃描，時間約為2.8 s左右，矩陣大小為512×512，視野范圍在32 cm。得出評估CAC 的3 種鈣化積分，即AS積分、MS積分及VS積分。

4、隨訪及主要研究終點

所有患者至少每3 個月隨訪1 次，平均隨訪時間為24 個月，主要研究終點為MACE，MACE 的診斷：經臨床或實驗室指標或影像學證據確診為心血管死亡、需住院治療的心肌梗死、心力衰竭、卒中。

5、統計學分析

采用SPSS 19.0 統計軟件對收集的臨床數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用單因素logistic 回歸分析探究ESRD 患者發生MACE的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、兩組患者基本資料

CAC 組 164 例，男 108 例，女 56 例，年齡 61.00（50.00，71.00）歲，原發病為慢性腎小球腎炎68 例，糖尿病腎病47 例，高血壓良性腎小動脈硬化21 例，尿酸性腎病1 例，梗阻性腎病2 例，狼瘡性腎炎2 例，多囊腎1 例，原因不明22 例 。 non-CAC 組 64 例 ，男 43 例 ，女 21 例 ，年 齡38.00（31.00，45.00）歲，原發病為慢性腎小球腎炎52 例，糖尿病腎病4 例，高血壓腎小動脈硬化1 例，尿酸性腎病2 例，狼瘡性腎炎1例，原因不明4例。CAC 組患者堿性磷酸酶水平較non-CAC組高，血漿白蛋白、前白蛋白、甲狀旁腺素、血肌酐、血尿酸、血常規淋巴細胞總數較non-CAC 組低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。CAC 組發生MACE 的比例較non-CAC組明顯升高［60.98%（100/164）比21.87%（14/64）］，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表1。

表1 CAC組和non-CAC組終末期腎臟病患者臨床資料比較

2、CAC組患者中鈣化積分與MACE

CAC 組患者發生MACE 的比例較non-CAC 組患者明顯升高。3 種鈣化積分AS 積分、MS 積分和VS 積分能很好評估CAC 程度，為探究CAC 程度與MACE 發生的關系。將CAC 組病例細分為MACE 組和non-MACE 組2 個亞組，MACE 亞組3 種鈣化積分均明顯大于non-MACE 亞組（AS積分：4 267.0 比 725.3，P＜0.001；MS 積分：3.2 比 2.7，P＜0.001；VS積分：4 732.0比881.9，P＜0.001）。

3、ESRD患者MACE發生的危險因素分析

單因素logistic 回歸分析結果顯示，AS 積分（OR=1.001，95%CI：1.000～1.001，P＜0.001）、MS 積 分（OR=1.932，95%CI：1.568～2.382，P＜0.001）、VS 積 分（OR=1.001，95%CI：1.000～1.001，P＜0.001）、年齡（OR=1.058，95%CI：1.038～1.079，P＜0.001）均為 ESRD 患者 MACE 發生的危險因素，而血白蛋白（OR=0.899，95%CI：0.851～0.950，P＜0.001）、血前白蛋白（OR=0.931，95%CI：0.902～0.962，P＜0.001）、血肌酐（OR=0.999，95%CI：0.998～1.000，P=0.004）則為ESRD 患者MACE 發生的保護因素。而對影響因素進一步進行多因素logistic 回歸分析顯示，只有MS 積分（OR=1.463，95%CI：1.032～2.076，P=0.033）和血白蛋白（OR=0.928，95%CI：0.863～0.999，P=0.046）為 ESRD 患者發生MACE的獨立危險因素。見表2。

表2 228例終末期腎臟病患者發生MACE危險因素的logistic回歸分析

討 論

ESRD 被證實是MACE 發生的獨立危險因素，而MACE則是ESRD患者死亡的主要原因之一［1，4-5］。CAC在CVD，特別是在MACE 發生發展過程中扮演極為重要的角色，被證明是ESRD 透析患者和非透析患者MACE 和心血管死亡的獨立危險因素及獨立預測因子［1，6］。確診ESRD 后早期發現及評估CAC 及其程度，對于防治MACE 具有很好的臨床價值。目前CT 重建技術的CAC 積分已能對CAC 進行較為準確的評估［7］，目前常用的積分方法有 AS 積分、VS 積分和 MS積分。CAC 積分在臨床研究和實踐中得到越來越多的重視，如張昕和郝曉光［8］發現評估CAC 的AS積分是CKD 患者發生CVD 的獨立危險因素。在一項對ESRD 透析患者的研究中，發現AS 積分的升高伴隨著ESRD 透析患者心血管功能的下降和病死率增加［6］。既往的研究，幾乎均集中于傳統的 AS 積分，對 MS 積分和 VS 積分在 ESRD 患者 MACE 中的作用研究甚少。

AS 積分法［9］最早于 1990 年推出，作為傳統冠狀動脈積分，為CAC 提供較為客觀的量化分析方法，但對CT 掃描參數有具體要求，靈活性較差，且對噪音較為敏感，準確性及重復性較差。為改善AS 積分法重復性差的缺陷，Callister等［10］提出了VS 積分法，其所計算的是鈣化體積，而不能反映鈣化灶的密度變化，適合高危人群隨訪及冠心病患者治療后復查，主要缺點為受部分容積效應影響，對鈣化程度高估或低估。隨后，Hong 等［11］提出了 MS 積分法，其計算的是鈣化灶體積的質量，在對CAC進行量化時，采用薄層掃描消除部分容積效應對平均CT 值的影響，從而盡量避免鈣化分數高估或低估。研究及臨床實踐中，MS 積分法顯示出相比起AS 積分法更好的準確性及重復性。3 種積分法各有優劣，均應用于臨床CAC 程度的評估，但三者在ESRD 患者CAC評估作用上的比較鮮有報道，對ESRD患者MACE發生的預測效能亦不得而知，本文對此進行探討。

本文 ESRD 患者分 CAC 組和 non-CAC 組，CAC 組發生MACE 的比例（60.98%）顯著高于 non-CAC 組（21.87%）。CKD患者為CAC高發人群，Bundy等［12］發現在CKD早期，即可觀察到CAC 現象，此研究納入780 例CKD 2～4 期患者，隨訪3 年后發現20%之前無CAC 的患者發現了CAC 證據，而19%之前合并CAC 的患者，CAC 的程度較前明顯加重。國內的王誠明等［13］也有類似發現，隨著CKD 患者腎小球濾過率降低，CAC 的發生率呈升高趨勢，鈣化程度也逐漸嚴重，特別是進展到ESRD 時，ESRD 患者并發CKD 礦物質和骨異常，導致鈣磷代謝紊亂，繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，通過腎臟-骨質-血管軸，引起鈣鹽釋放并沉積至血管壁，最終可引起血管壁鈣化，導致血流動力學改變及血管脆性增加，最終增加MACE發生的危險。

細分CAC 組病例為MACE 亞組和non-MACE 亞組，MACE 的發生還與鈣化程度密切相關，AS 積分、MS 積分和VS積分的平均值在MACE亞組中均明顯高于non-MACE亞組，發生MACE 的ESRD 患者，其CAC 程度遠高于未發生MACE的ESRD患者，提示在評估ESRD患者心血管風險時，需同時考慮CAC的比例及鈣化程度。

3 種鈣化積分對ESRD 患者MACE 的評估價值需要進一步比較。ESRD 患者MACE 發生的單因素logistic 回歸分析發現，AS 積分、VS 積分和 MS 積分均為 ESRD 患者發生MACE 的危險因素，進一步行多因素logistic 回歸分析提示，只有MS積分為其獨立危險因素。MS積分對CAC進行量化分析時，使用標準模型對測量得到的CT 值進行校準，減小系統的測量誤差，使MS積分對CAC的評估上具有較好的準確性及重復性。除MACE 發生的經典獨立危險因素如年齡、血脂、血壓等外，MS積分可作為新的獨立危險因素。

我們前期研究已探究ESRD 維持性腹膜透析患者MACE 發生的血清學標志物［14］，也有相關探究非ESRD 患者MACE 血清學標志物的研究［15-16］。但目前仍未有 ESRD 患者MACE 非血清學標志物的相關研究，MS 積分和AS 積分不僅可用于評估CAC 的發生及程度，或可作為影像學標志物用于早期預測MACE的發生。

總之，本研究顯示CT 重建技術對CAC 的積分中，MS 積分是ESRD患者MACE發生的獨立危險因素，有望應用于臨床對ESRD 患者MACE 的發生進行早期評估。但本研究為單中心研究，對3 種積分法中積分不高的患者，其CAC 情況難于核實。且MACE 的類型多樣，如心血管死亡、需住院治療的心肌梗死、心力衰竭、卒中，考慮納入的研究例數不足，未進行MACE 亞組分析。后續在增加研究例數的基礎上，關注AS 積分法、MS 積分法和VS 積分法在具體心血管事件中的危險因素研究及預測效能分析，使其更好應用于臨床。