基于質量源于設計理念的中藥制劑工藝研究進展△

劉玉娟，王永潔，鄧莉莉，趙馨雨，郭子右，吳清

北京中醫藥大學 中藥學院，北京 102488

質量源于設計（quality by design，QbD）作為現代質量管理的基礎理論之一，由著名質量管理學家Juran[1]于1985 年提出。2004 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）在藥品管理中引入此理念[2]。此后，人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）陸續頒布了Q 系列指南文件。Q8 指南定義了QbD，即以目標產品質量作為研發的起始，設計科學合理的實驗，深入理解產品屬性和控制過程，研究產品及原料質量屬性與工藝參數之間的關系，借助數學模型建立工藝穩健的設計空間，并進行驗證和質量風險管理[3]。目前，QbD 理念已逐步應用于藥品研發、生產、流通和臨床應用。

中醫藥是我國獨特的優秀醫療衛生資源。各類政策法規支持現代科技促進中藥工業轉型升級，以加速中藥制劑生產工藝的標準化、現代化。然而，中藥制劑原料來源廣泛、成分復雜、工藝單元操作變異系數大，質量控制研究面臨很多復雜、不確定的因素。長期以來，中藥制劑質量依靠終端檢驗而非過程控制，忽略了對原料質量屬性和生產工藝過程的理解，無法預測生產過程中可能發生的問題，多數情況下僅依靠經驗判斷，難以保證產品質量穩定可控。與傳統的質量源于檢驗（quality by testing，QbT）理念相比，QbD 將質量控制重心移至原料控制和制藥過程控制，制訂有針對性的策略，使產品質量始終介于可接受范圍內，適用于中藥生產，有利于藥品質量的風險管理和持續改進[4?5]。自2013 年起，QbD 理念逐漸出現在中藥生產工藝、質量控制和標準制定的前瞻性思考中。馮怡等[6]提出了基于QbD 理念的中藥新藥成型工藝的研發模式，預測中試放大和生產過程中可能出現的問題。徐冰等[7]分析了中藥研發和生產應用QbD 的難點和特點，提出中藥QbD 的“四全”模式。陽長明等[8]探討了中藥復方制劑質量設計研究的主要內容及有效性和安全性的目標。基于近年來的研究現狀，本文將綜述QbD理念在中藥制劑工藝研究中的進展，并提出問題與展望，為中藥質量控制提供參考和借鑒。

1 實踐中應用QbD理念的一般步驟

QbD 理念在藥品研發和生產中的應用是基于全過程的質量控制和風險管理，在實踐中的實施步驟見圖1。

圖1 制藥工藝QbD的一般步驟

確定關鍵質量屬性（critical quality attribute，CQA）：CQA 是指影響藥物安全、作用強度、鑒別、純度的物理、化學、微生物方面的特性[9]，如質量標志物[10]等。確定CQA 時，要深入理解產品的質量屬性，確定其取值范圍，運用風險評估工具判別CQA。徐冰等[11]以銀杏葉片顆粒中間體為對象，以片劑抗張強度要求為目標，建立了銀杏葉片顆粒中間體的CQA 辨識方法，為濕法制粒工藝控制和優化提供依據。周浩等[12]辨識出三葉片顆粒中值粒徑（D50）和顆粒孔隙率（ε）為影響抗張強度的CQA，并建立設計空間（0.390 mm＜D50＜0.582 mm，75.7%＜ε＜78.2%），為確定三葉片流化床制粒的工藝參數提供實驗依據。

辨識關鍵原料屬性（critical material attribute，CMA）和關鍵工藝參數（critical process parameter，CPP）：中藥生產過程中的關鍵原料既包括飲片與輔料等，也包括提取液、濃縮液等生產單元的物料。辨識CMA時，需固定生產工藝，結合風險分析、統計分析和機制推斷等方法分析物料性質變化時工藝評價指標的變化情況[13?17]。李鵬程等[18]基于QbD 理念優化黃槐片最佳處方及制備工藝，得最佳處方為黃槐顆粒0.25 g，7%交聯羧甲纖維素鈉、2%滑石粉混勻。最佳工藝條件為16目篩制粒，60 ℃干燥1 h，18目篩整粒。5 批黃槐顆粒物理指紋圖譜相似度均高于0.983，5 批黃槐顆粒參數指數均大于0.4，良好可壓性指數為4.44～5.25，結果表明，黃槐片處方科學合理，制備工藝穩定可行。沈金晶等[19]優化金銀花水提液的石灰乳沉淀工藝，篩選關鍵工藝為堿液滴加速度1.00～1.25 mL·min-1，pH 11.5～11.7，靜置時間1.0～1.1 h，靜置溫度10.0～20.0 ℃，在此操作空間內，藥液純度和有機酸含量均可達標。

建立關鍵工藝單元數學模型：工藝過程建模是構建設計空間的基礎，其本質是用數學關系式描述CMA、CPP和CQA之間的定量關系。中藥制劑工藝建模方法包括機制建模、半機制建模、統計建模等[20]。機制建模適用于機制清晰的中藥生產過程，應用較少。半機制模型相比于機制模型較為簡單，容易操作。統計模型能在過程機制不清晰、物化參數較少的情況下建立定量數學模型，結合使用中心復合設計或Box?Behnken 設計等方法，模型建立和結果分析可利用Design Expert 等統計軟件快速完成[13]。

構建工藝穩健的設計空間：設計空間是能保證工藝品質的CMA和CPP的范圍組合，而非固定的參數。數學模型是解釋制藥質量傳遞規律的重要工具，工藝建模是否準確可靠直接影響設計空間的建立，從而影響質量預測和控制。在實踐中，設計空間概念已被證明是全面應用QbD 概念面臨的最大挑戰之一[21?22]。徐冰等[23]提出在中藥制劑生產工藝中建立設計空間的構想，并分析了其可行性和意義。

不斷改進控制策略：工藝控制策略的先進程度取決于對制藥過程的理解，CQA 和CPP 是隨著設計空間的不斷演變而不斷修正的。未來的工藝控制是各種先進技術的結合體，包括專家系統、人工神經網絡、模糊系統等智能控制技術。制藥企業面對政策和市場的變化，應當改進工藝，提高管理水平，增強應對變化的能力[24?25]。

2 QbD理念在中藥制劑工藝中的研究應用進展

中藥制劑工藝包括提取、分離純化、干燥、制劑成型等環節，各工藝單元對中間體及制劑成品均會產生影響。基于QbD 理念對全過程進行風險防控，可以明確各工藝所影響的藥品質量指標，進一步確定關鍵工藝的評價指標。識別CQA 要結合中醫方解理論、物質基礎和臨床藥理活性的研究，主要包括中間體質量和工藝效率兩方面。識別CQA 和CPP 是建立中藥制劑設計空間的前提，在保證中間體和成品質量的穩定傳遞中發揮重要作用。

2.1 提取工藝

提取是中藥制造過程的重要操作單元。中藥傳統提取方法包括煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法等，新型提取技術有半仿生提取法、超聲提取法、CO2超臨界流體萃取法等[26?27]。基于QbD 理念，優化中藥提取工藝，由基于固定工藝參數的操作方式過渡到對工藝參數范圍的準確控制中，對于保證大生產中提取物質量穩定具有重要意義。在提取工藝環節，中間體質量主要用物理、化學性質表征，如固體物質提取量、指標成分含量。工藝效率包括提取率、去除率或單位時間產量等。結合生產經驗和理論知識，影響CQA 的CPP 的因素主要包括提取次數、提取時間、提取溫度、加溶劑量等[28]。張凱旋等[29]基于QbD 理念，建立苦參總堿提取工藝設計空間：甘草用量13.50～15.00 g，提取時間2.6～3.0 h，液料比21∶1～23∶1，在此工藝參數范圍內進行操作，苦參總堿提取率≥39.0 mg·g-1。當工藝參數在所建立的設計空間內改變時，產品依舊能達到預期目標，保證工藝穩定、質量可靠。

2.2 分離純化工藝

分離純化使有效成分或復方中某一單體成分的量得到提高，便于后續制劑工藝操作與改進。常用的分離純化方法有醇沉法、水沉法、超濾法、色譜技術等，其中以水提醇沉法應用尤為廣泛[30?31]。不同分離純化方法CPP 的確定需要結合理論與實際生產經驗。以水提醇沉法為例，濃縮液的含固量影響濃縮液和乙醇的混合效果，乙醇體積分數和乙醇加入量影響醇沉上清液的溶劑極性，經風險分析方法確定為醇沉工藝的CPP。原藥材中的重要藥效成分保留率和色素等無效成分去除率往往被確定為分離純化的關鍵工藝評價指標[32?33]。Zhao等[34]優選酸棗仁皂苷的最佳純化工藝條件：樹脂徑高比為1∶5，樣品溶液質量濃度為2.52 mg·mL-1，樹脂吸附量為8.915 mg·g-1，用3 BV 水洗脫，吸附和洗脫流速為2 BV·h-1，洗脫溶劑為75%乙醇，洗脫溶劑體積為5 BV。在此空間內，輸出要求范圍內的有效成分質量分數可高達94%，可應用于較大規模的提取過程，保證工藝的穩定。

2.3 干燥工藝

干燥是中藥制藥過程的重要工序，是由半成品到成品的關鍵步驟，常用的干燥方法包括真空干燥、微波干燥、噴霧干燥等，工藝參數有干燥溫度、干燥時間等[35?36]。例如，噴霧干燥技術主要用來干燥中藥提取液或浸膏，得到的制品質地松脆、溶解性能好，適用于熱敏性物料[37]。然而，在噴霧干燥過程中，濃縮液的相對密度、溫度、成分、進風溫度、進料速度、霧化壓力、環境濕度等因素均會對噴干粉產生影響，使產品質量難以控制。應用QbD 理念研究噴霧干燥過程，可以提高工藝水平，涉及的CQA 包括得粉率、含水量、指標成分含量等，CPP有進風溫度、進樣速率、霧化壓力、藥液密度等[38]。王星星等[39]基于QbD 理念優化參蒲盆炎顆粒，推薦的操作空間范圍進風溫度為170～176 ℃，進樣速率為15～20 Hz，藥液相對密度為1.15～1.20，在此空間內操作，工藝評價指標的最小達標率為0.91。微波真空干燥溫度低且能量利用率高、干燥時間短、易于控制，所得干燥品質地疏松，收率高，主要影響因素有清膏相對密度、真空度和微波功率。郭鑫等[40]考察微波真空干燥對膽黃連配方顆粒中間體生物堿類成分的影響，與傳統常壓和減壓干燥法進行比較。微波真空干燥最佳真空度為-0.08 MPa，微波功率為0.5 kW，微波時長為15 min，清膏相對密度為1.35（50 ℃）。微波真空干燥后的中間體生物堿類成分含量無顯著變化，與減壓干燥、煎煮液、濃縮液的指紋圖譜相似度＞0.999。微波真空干燥對中間體生物堿類成分無影響，且時間短，干膏質地疏松，方法穩定可行，適合工業化生產。

2.4 制劑成型工藝

成型工藝對中藥制劑的質量、藥物成分的吸收利用及制劑穩定性等具有重要影響。中藥復方制劑主要有顆粒劑、片劑、膠囊劑及丸劑等，各類劑型成型工序不同，影響因素及影響程度也有差別。其中，片劑成型工藝最為復雜，包括制粒、壓片、包衣等，應根據藥物的性質和臨床需要選擇輔料與制備方法。制片采用較多的工藝是濕法制粒壓片，通過片劑的成型率、片質量差異、硬度、脆碎度和崩解時限等CQA，辨識輔料（包括稀釋劑、潤滑劑、潤濕劑等）、軟材干濕度、顆粒水分和細分量等CPP，從而確定片劑的最佳處方[41]。劉濤等[42]基于QbD 理念優選出桑枝泡騰片處方：檸檬酸15%、碳酸氫鈉20%、桑枝提取物30%、乳糖12%、微晶纖維素24%、硬脂酸鎂0.3%、10%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30 適量。優選的桑枝泡騰片崩解時限、片質量差異、硬度等指標均符合《中華人民共和國藥典》2015 年版的相關規定。顆粒的粉體學特性日益受到關注，物理指紋圖譜常用于表征其多種物理質量屬性指標，如堆積性、均一性、流動性和穩定性，結合生產經驗可進一步篩選出藥輔比、潤濕劑、干燥時間等CPP。根據不同的藥物性質和臨床用藥需求，可選用適當的輔料對片劑、丸劑包衣，如藥物衣、薄膜衣等。對薄膜包衣工藝進行考察時，可以將吸濕率、崩解時限及包衣合格率作為質量屬性響應值進行評價，篩選包衣液濃度、包衣增加質量和片床溫度作為CPP，建立設計空間并進行優化。韓天燕等[43]基于QbD 理念，對仙曲片的薄膜包衣工藝進行考察，得到最佳工藝參數：片床溫度37～43 ℃，包衣液質量分數9%～11%，包衣增加質量4%～5%，吸濕率、崩解時限、包衣合格率結果良好。此外，新型給藥系統已成為藥學研究中的熱點，在中藥的研究開發中也有較多的應用，包括靶向給藥系統、緩控釋給藥系統、透皮給藥系統、生物黏附系統等。基于QbD 理念對親水凝膠骨架緩釋片、結腸靶向微丸、固體脂質納米粒的制備工藝進行優化，經驗證在開發過程中是可行的[44?46]。

2.5 中藥制劑生產全過程質量控制

中藥原料來源多樣，制劑工藝復雜，生產過程中的每個環節都會對產品質量產生極大的影響。因此，應建立中藥材、中藥飲片、中間體、制劑成品的多指標綜合性的評價標準和可追溯體系，進行重點關注以確保最終產品質量的一致性。在生產過程中，影響中藥制劑產品質量的因素較多，這對前期處理及制劑成型工藝提出了更高的要求。過程分析技術（process analytical technology，PAT）逐漸應用于生產規模的中藥前處理工藝環節，通過檢測水分或目標成分的含量、密度、固含量，為中藥生產質量控制提供及時、準確的數據和決策支持。在線近紅外光譜技術（near infrared，NIR）可實時采集提取過程中近紅外光譜數據，對多種波段篩選方法和光譜預處理方法進行比較。在線紫外分析系統具有較好的靈敏度和信噪比，線性關系良好，已初步實現大規模工業化應用，可應用于中藥提取過程質量控制[47?48]。熱分析技術在一定程序控制溫度下，測定物質的理化性質與溫度關系，具有高度靈敏性的特點，目前已應用于眾多領域中，特別是在藥品質量研究過程中凸顯其獨到之處[49]。PAT 應用于生產全過程質量控制，可對原料、中間體和工藝過程的CQA 進行監控，快速、準確地獲得過程數據，促進工藝的穩定性和產品質量在整個生產過程中的透明化。

3 問題及展望

設計是規劃工藝路線和生產中藥制劑的重要環節，更是QbD 理念的核心。其前提是對于產品目標和工藝過程有深入的理解。然而，目前對中藥基原、物質基礎、生產工藝、量效關系和質量標準缺乏全面透徹的研究，應用實施QbD 理念仍處于起步階段。

基于QbD 理念的中藥制劑研究可關注以下幾個方面：1）選擇合適的實驗設計類型。部分因子實驗設計（fractional factorial design，FFD）、Taguchi 等低分辨率實驗設計足以簡化大量實驗參數的篩選，但篩選設計僅支持線性響應，如果檢測到非線性響應，則需要更準確的響應參數和更復雜的設計類型。2）規范工藝建模。中藥制劑過程的作用機制復雜，目前對其理解尚未深入，需充分整合藥劑學、生物學、化學、信息學等多學科的理論方法，對數據進行深入挖掘分析，為建立模型庫提供支撐。3）加強工藝放大規律的研究。實驗室研究與放大生產的工藝參數存在變動，這對產品質量造成干擾和影響，研究放大規律也基于規范的工藝建模，同時應考慮實驗條件變化的影響。結合過程分析技術，對原料、中間體和工藝過程的CQA 進行實時在線監控，避免工藝批準后變更，方便持續質量改進，保證中藥制劑的安全有效。