國家中藥質量標準中含款冬花成方制劑的歸納與分析△

李安平，高坤，楊平榮，師彥平

1.中國科學院 蘭州化學物理研究所 中國科學院西北特色植物資源化學重點實驗室/甘肅省天然藥物重點實驗室，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省藥品檢驗研究院 國家藥品監督管理局中藥材及飲片質量控制重點實驗室，甘肅 蘭州 730000；3.中國科學院大學，北京 100049；4.蘭州大學 化學化工學院，甘肅 蘭州 730000；5.甘肅省藥品監督管理局，甘肅 蘭州 730000

國家藥品標準是國家為保證藥品質量所制定的質量指標、檢驗方法及生產工藝等技術要求。國家中藥質量標準包括國家藥品監督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）、《國家中成藥標準匯編》（中成藥地方標準上升國家標準）、《中華人民共和國衛生部藥品標準·中藥成方制劑》《新藥轉正標準》等藥品標準及經國家藥品監督管理部門核準的藥品注冊標準等[1]。

中藥款冬花基原為菊科（Compositae）款冬屬（Tussilago）植物款冬Tussilago farfaraL.的干燥花蕾[2]。中文別名莵奚、橐吾、虎須、八角烏、艾冬花、連三朵、崗嘎沖（蒙語）、渣澗木（藏語）等[3]，為臨床常用中藥。傳統中醫藥典籍中，款冬花始載于《神農本草經》：“味辛溫。主咳逆上氣，善喘，喉痹，諸驚癇，寒熱邪氣”[4]。自1963 年《中國藥典》第2版頒布實施以來，歷版《中國藥典》均將款冬花作為中藥材收載，《中國藥典》2020年版炮制品項下收載有凈制款冬花及蜜款冬花，歸肺經，主要用于新久咳嗽、喘咳痰多、勞嗽咳血[2]。基于款冬花的藥用價值，研究者采用紫外、紅外、質譜、核磁共振及X射線衍射等分析技術對其化學組成進行系統研究，分離鑒定出萜類、有機酸、類黃酮、生物堿、色酮等約175 個化學成分[5]。藥理研究發現，款冬花除鎮咳平喘外，還具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、神經保護、調血脂、抗衰等多種功能[6?18]。

本文對國家中藥質量標準收載的64 種含款冬花的成方制劑進行歸納總結，針對其處方藥味、配伍、劑型、功能主治、禁忌證等進行分析，為開發款冬花藥用價值、開展含款冬花制劑處方配伍研究、提高完善制劑的質量標準提供參考。

1 處方組成

1.1 藥味數量

在中醫藥理論指導及辨證論治的前提下，通過中藥配伍組成方劑應用于臨床是中醫治療疾病的特色，方劑的最小元素為單味中藥。我國古代典籍中記載的處方藥味多在10味以下，《傷寒論》所載112個處方平均每方藥味4.8個[19]，《金匱要略》所載201個處方平均每方藥味4.6個。中藥組方應專而精，使藥味按君、臣、佐、使各司其職。若配伍嚴謹、組方精當，雖寥寥數味卻藥力專注；若用之不當，藥味眾多卻互相牽制，影響療效，同時也造成資源浪費，增加患者經濟負擔[19]。對64 種含款冬花的成方制劑的藥味數量進行統計，結果見表1。組成處方藥味少于16 味的占75%，且以11～15 味組方最多，占47%。含30 味以上的大處方僅有3 個。可見，大部分處方基本符合組方精煉的原則。但與經典處方藥味數量相比，很多處方的藥味仍有精簡的可能。

表1 含款冬花的成方制劑的中藥味數

1.2 藥對

藥對也稱對藥，是臨床中藥配伍中相對固定的2味藥物的搭配形式，可起到減毒增效的效果[20]，包含了歷代醫家的智慧與臨證經驗，尤其經典藥對更非一日而成。款冬花常與紫菀、百合、苦杏仁、白前、五味子等組成藥對并應用于方劑配伍。對64 個含款冬花成方制劑的藥對應用情況進行統計，結果見表2。款冬花?苦杏仁及款冬花?紫菀藥對應用較廣，進一步研究藥對的協同作用機制及發揮作用的物質基礎可以為含款冬花中藥新藥的創制提供借鑒。

表2 含款冬花常用藥對的處方統計

1.3 款冬花劑量

中藥成方制劑標準中未標明款冬花投料量的處方有13 個，占總數的20.31%。按照處方和制法，可以準確折合成款冬花每日服用量的處方有18 個，結果見表3。與《中國藥典》2020 年版推薦的款冬花飲片日服用量5～10 g 相比，成方制劑折合款冬花的日服用量最高達推薦最低劑量的1/2，最低不足推薦最低劑量的1/100，劑量差異較大。

表3 含款冬花的成方制劑中款冬花折合日服藥量統計

2 劑型和制法

2.1 處方中款冬花飲片的類型

《中國藥典》2020 年版中款冬花飲片炮制項下僅收載有凈制及蜜炙2 種，分別稱為款冬花、蜜款冬花。處方中投料用飲片應規定其炮制方法。梳理64個成方制劑處方中款冬花飲片的類型，結果見表4。凈制飲片應用最多，占75%，蜜炙飲片應用占17%，但還有炒、炙等表述，不符合《中國藥典》2020 年版中款冬花項下有關規定，是標準誤寫、投料誤用，還是相關品種有特殊規定應予以明確。而止嗽化痰丸、蟲草川貝止咳膏、咽炎片等處方中描述的“制款冬花”，并未寫明具體的炮制方法，也易造成各企業間及同企業的批間投料差異，最終影響產品質量穩定性。

表4 處方應用的款冬花飲片類型

2.2 制劑劑型

國家中藥標準收載的含款冬花的成方制劑劑型均為口服制劑，包括丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑、煎膏劑及合劑（口服液）、糖漿劑等液體制劑，均屬于傳統劑型，結果見表5。其中丸劑最多，占比39%。近年來，脂質體、超微粉碎、緩控釋藥體系、納米微針等新劑型在改善藥物生物利用度、提高患者依從性方面具有先進性，進一步研究或可應用于含款冬花的成方制劑的改良[21]。

表5 含款冬花成方制劑的劑型

2.3 款冬花的提取方法

成方制劑提取方法是影響藥品質量和療效的關鍵參數。采用不同的提取方法，提取效率和入藥成分在種類及濃度上均有差異。對含款冬花的中藥成方制劑中款冬花的提取方法進行分析，結果見表6。有54%采用將款冬花粉碎成細粉直接入藥，剩余46%則采用溶劑提取方法。其中，34%采用傳統水煎提取法，其物質基礎應與古代典籍中記載的含款冬花制劑相近。但20%的制劑則采用有機溶劑滲漉、回流、浸漬等方式進行提取，其物質基礎顯然與細粉、水提液不同，其差異性值得研究。尤其瀉白丸、瀉白糖漿，止咳橘紅丸、止咳橘紅口服液，橘紅丸、橘紅片、橘紅膠囊等同組方不同劑型的藥品，因為制備方法不同，制劑成分可能存在差異，而功能主治項描述則完全相同，合理性值得探究。

表6 含款冬花的成方制劑中款冬花的提取方法

3 質量標準

在國家標準收載的64 種含款冬花的成方制劑中，除性狀和一般檢查項目外，未設置專屬性檢驗項目的成方制劑有44 種，占68.75%。可見，國家藥品質量標準從項目設置看，對藥品質量的評價性作用還比較有限，質量監管風險較大，亟須提高和完善。

3.1 鑒別項目

在國家標準收載的64種含款冬花的成方制劑中，設置有款冬花專屬性鑒別的方法，主要包括顯微鑒別和薄層色譜鑒別2 種，結果見表7。顯微鑒別主要判斷標準為花粉粒球形，淡黃色，直徑約32 μm，外壁有刺、較尖，適用于將款冬花粉碎成細粉入藥的制劑。薄層鑒別項目以款冬花對照藥材為對照，供試品薄層色譜相應位置上應檢出與對照藥材色譜相應的斑點。該方法可用于以細粉入藥或提取入藥的成方制劑。但國家標準中，僅有3個含款冬花的成方制劑中設置了該項目。而川貝雪梨糖漿、川貝雪梨膏、復方桔梗止咳片等，處方中僅有包括款冬花在內的5 味藥。根據中成藥質量標準制定原則，專屬性鑒別項目應涵蓋處方中2/3以上的藥味，然而由于上述成方制劑的質量標準制訂年代比較久遠，受當時認識和條件的限制，質量標準項目設置相對簡單，已經不適用于當前藥品質量監管工作的需要，亟須提高完善。

表7 含款冬花的成方制劑專屬性鑒別項目

3.2 含量測定項目

款冬酮是款冬花的特征性倍半萜類成分，可作為評價藥品質量的標志性成分，《中國藥典》2020年版中款冬花藥材和飲片的質量標志物均為款冬酮。但在國家藥品標準收載的64 種含款冬花的成方制劑中，均未見款冬酮含量測定項目。根據質量標準制定經濟合理的原則，對于方中主藥、貴細藥、投料較少的藥味，應當設置相應的含量測定項目。建議對以款冬花為君藥或者處方中款冬花投料較少的成方制劑開展標志性成分款冬酮的含量測定研究，有選擇性地納入質量標準中，以便有效地反映款冬花在成方制劑生產中的投料狀況。

3.3 肝毒性吡咯里西啶類生物堿（PAs）限量檢查項目

PAs 廣泛存在于多種植物中，此類生物堿，如吡咯啶環1，2 位為雙鍵則具有肝臟毒性，稱為肝毒性吡咯里西啶生物堿（HPAs），可引起不可逆的肝細胞損傷，并導致肝竇阻塞綜合征、肝巨細胞癥、肝纖維化及肝硬化等不良后果[22]。款冬花含有的HPAs 主要包括克氏千里光堿（senkirkine）、千里光寧堿（senecionine）及其N?氧化物（N?oxide?senecionine）等[23]。生品款冬花中克氏千里光堿質量分數約為40 μg·g-1，千里光寧堿和N?氧化千里光寧堿質量分數約為1 μg·g-1，炮制過程可影響HPAs的含量，蜜炙后N?氧化千里光寧堿和克氏千里光堿含量呈下降趨勢，千里光寧堿呈上升趨勢，PAs類化學成分總質量分數約為20～100 μg·g-1[24]。PAs在國際上受到嚴格管控，歐洲藥品管理局下設的草藥委員會將中草藥中攝取PAs的安全劑量制定為0.35 μg·d-1，按《中國藥典》2020年版推薦的款冬花每日服用劑量5～10 g計算，每日口服款冬花導致的PAs攝入量為200～1000 μg，遠遠超過歐盟制定的安全標準，如服用周期較長或經常服用，存在較大的用藥風險[25]。目前，款冬花及其炮制品中含有的HPAs帶來的用藥安全風險被逐漸認識并受到關注，但《中國藥典》2020 年版（一部）收載的款冬花及其炮制品及國家藥品標準收載的款冬花相關成方制劑項下，沒有對該類成分的限量控制和風險提示，長期服用該藥存在較大的用藥安全風險，建議在藥材標準中盡快補充建立對HPAs的限量檢查及服用的風險提示，對含款冬花的成方制劑開展HPAs限量研究，完善質量標準，保障人民用藥安全。

4 功能主治

整理含款冬花的成方制劑的功能主治，結果見表8。有止咳定喘表述的占94%，有化痰祛痰表述的占83%，有清肺、潤肺、宣肺或類似表述的占62%，可見，款冬花主要應用于此類病癥。另外，款冬花還可與其他藥味組方，應用于理氣、疏風、養陰、散寒、清熱、消炎、生津利咽等。

表8 含款冬花的成方制劑的功能主治

5 注意事項及禁忌證

含款冬花成方制劑的注意事項及禁忌證主要包括飲食禁忌、病癥禁忌及孕婦禁用，結果見表9。建議在服用期間嚴格遵守禁忌。在64 項質量標準中，有45 個成方制劑沒有任何禁忌證、注意事項或不良反應記錄，但處方、用法卻與有相應規定的藥品類似。提示上述45 個成方制劑缺乏用藥安全性相關的研究，存在較高的服藥風險，對于此類藥品應加強禁忌證、過敏反應、不良反應的研究，從而降低用藥風險，提高患者服藥安全性。

表9 含款冬花的成方制劑的注意事項

6 結語

本文對國家藥品質量標準中含款冬花的64 個成方制劑的藥味數、劑型、制備方法、功能主治及注意事項等進行了歸納總結。可根據功能主治進一步研究款冬花中天然產物的藥理活性，促進款冬花相關新藥的開發利用，合理增加臨床適應證。同時，在中藥成方制劑生產中，應優化提取工藝，鼓勵新技術在藥品生產和劑型研制方面的應用，促進傳統處方在新劑型的運載下提高生物利用度，減輕患者服藥痛苦。質量標準設置中，專屬性鑒別檢查、含量測定及HPAs 限量檢查項目缺失，在綜合評價藥品質量，保障藥品安全、有效、質量可控方面發揮的作用還很有限，亟待開展質量標準提升研究，促進含款冬花的成方制劑的質量標準逐步完善。