阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療兒童川崎病的療效

陳承聰，董國(guó)慶，高分飛

（1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理教研室，廣東 汕頭 515041；2．南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518000）

川崎病是一種原因未知的急性疾病，已經(jīng)成為導(dǎo)致兒童獲得性心臟病的最常見(jiàn)原因之一。在患兒發(fā)病10 d內(nèi)大劑量靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）聯(lián)合阿司匹林是川崎病治療的首選，也是最有效的治療方案。患兒退熱后，阿司匹林改為3～5 mg/（kg·d），維持6～8周[1]。阿司匹林是一種經(jīng)典的非甾體抗炎藥，在川崎病的治療中發(fā)揮解熱、抗炎、抗血小板作用，解熱、抗炎主要在急性期發(fā)揮作用，抗血小板作用可以全程預(yù)防冠狀動(dòng)脈血栓形成[2]。雙嘧達(dá)莫是抗血小板治療的備選藥物之一，指南建議在冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)達(dá)到Ⅲb期時(shí)，可聯(lián)合兩種抗血小板藥物治療[1-2]。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道在不考慮風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的情況下，聯(lián)合兩藥可取得更好的臨床獲益[3-5]。而一項(xiàng)國(guó)外的薈萃分析結(jié)果表明，抗血小板藥物并不能使川崎病患兒獲益，聯(lián)合用藥可能沒(méi)有臨床意義[6]。目前有學(xué)者認(rèn)為，血小板升高在川崎病中可能僅有助于診斷，而對(duì)于判斷病情和預(yù)后無(wú)意義[7]。

盡管目前國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究顯示阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫的療效優(yōu)于阿司匹林單藥，然而這些研究對(duì)患兒基線特征的報(bào)道十分模糊，僅納入年齡、性別、發(fā)熱時(shí)間，對(duì)真正能反映患兒疾病程度的冠脈情況、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)卻未曾提及[3,5]，甚至出現(xiàn)描述與圖表內(nèi)容不一致的情況[4]。本文回顧性分析120例川崎病患兒數(shù)據(jù)，采用傾向性評(píng)分匹配法[8]，對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、冠脈情況等基線數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配校正，探討阿司匹林單用對(duì)比阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫的療效，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2017年1月—2019年12月于深圳市婦幼保健院兒科就診的120例川崎病患兒，根據(jù)患兒抗血小板治療方案分為阿司匹林組（51例）和阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫組（69例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有完整的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)和超聲心動(dòng)圖結(jié)果；出院后隨訪時(shí)間大于8周。排除標(biāo)準(zhǔn)：未使用IVIG；未使用阿司匹林。川崎病診斷參照2017年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，分為典型川崎病和不完全川崎病。對(duì)于首次IVIG治療后36 h內(nèi)仍有間斷發(fā)熱或持續(xù)發(fā)熱的患兒則定義為IVIG不敏感川崎病。川崎病冠狀動(dòng)脈病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[9]。患兒治療方案為：IVIG聯(lián)合阿司匹林，部分患兒根據(jù)病情可加用雙嘧達(dá)莫（或）注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉；急性期后改為低劑量阿司匹林，聯(lián)合或不聯(lián)合雙嘧達(dá)莫維持治療至8周。本研究經(jīng)深圳市婦幼保健院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 檢查方法與分析指標(biāo)

血清學(xué)指標(biāo)采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司LH750全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)，采用德國(guó)西門子ACUSON SC2000彩色超聲診斷儀進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。收集以下數(shù)據(jù)進(jìn)行分析：（1）基線特征，包括年齡、性別、診斷、入院時(shí)發(fā)熱時(shí)間、IVIG治療時(shí)間、IVIG反應(yīng)、是否使用糖皮質(zhì)激素、是否使用抗生素；（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括入院首次血小板值和入院到出院隨訪8周的最高、最低血小板值；（3）影像學(xué)超聲心動(dòng)圖結(jié)果；（4）結(jié)局指標(biāo)，包括8周后血小板是否回歸正常值和住院時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R4.0.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。除血小板計(jì)數(shù)外，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、紅細(xì)胞沉降率都納入最高值。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)小于5時(shí)采用Fisher精確檢驗(yàn)。傾向性評(píng)分匹配采用“MatchIt”包，caliper值為0.2。采用單因素Logistic回歸分析抗血小板方案與結(jié)局指標(biāo)間的關(guān)系，結(jié)果使用“Publish”包展示，采用“forestplot”包繪制森林圖。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

與阿司匹林組相比，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫組的患兒年齡更小，IVIG不敏感率、入院血小板、血小板峰值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率都更高（P值均＜0.05），其他特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05），見(jiàn)表1。經(jīng)傾向性評(píng)分匹配校正后，兩組患兒基線特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。有放回方案傾向性評(píng)分匹配的基線特征如表2所示，無(wú)放回方案傾向性評(píng)分匹配的基線特征如表3所示。

表1 川崎病患兒臨床基線特征

表2 有放回評(píng)分匹配后川崎病患兒基線特征

表3 無(wú)放回評(píng)分匹配后川崎病患兒基線特征

2.2 抗血小板方案對(duì)出院8周血小板結(jié)局的影響

單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論對(duì)于原始數(shù)據(jù)，或者有、無(wú)放回的匹配后數(shù)據(jù)，兩種抗血小板治療方案治療后，患兒的血小板恢復(fù)情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 抗血小板方案對(duì)出院8周血小板結(jié)局的影響

2.3 抗血小板方案對(duì)住院時(shí)間結(jié)局的影響

原始數(shù)據(jù)結(jié)果傾向于單用阿司匹林組的住院時(shí)間更短。未經(jīng)校正的情況下，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫組患兒的IVIG不敏感率、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率高于單用阿司匹林組（P值均＜0.05），可認(rèn)為病情較重，見(jiàn)表1。而經(jīng)評(píng)分匹配校正基線特征后發(fā)現(xiàn)，抗血小板治療方案的差異并不影響住院時(shí)間結(jié)局，見(jiàn)圖2。

圖2 抗血小板方案對(duì)住院時(shí)間結(jié)局的影響

3 討論

阿司匹林是兒童川崎病治療的最常用抗血小板藥物。當(dāng)患兒疾病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)較高的情況下，指南建議可加用另一種抗血小板藥，然而國(guó)內(nèi)有多項(xiàng)研究報(bào)道在不論風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的情況下，加用雙嘧達(dá)莫有利于川崎病的恢復(fù)。這些報(bào)道提供的患兒基線數(shù)據(jù)過(guò)少，甚至出現(xiàn)文字與圖標(biāo)內(nèi)容不匹配的情況[3-5]。本研究回顧性納入深圳市婦幼保健院3年的川崎病患兒資料，經(jīng)傾向性評(píng)分匹配矯正極限后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)低的患兒，加用雙嘧達(dá)莫并不能使患兒獲益。

除了抗凝作用，研究發(fā)現(xiàn)血小板可以通過(guò)產(chǎn)生或釋放其儲(chǔ)存的促炎介質(zhì)，直接參與多種炎癥反應(yīng)[10-11]。并且，它可與多種細(xì)胞產(chǎn)生聯(lián)系，參與多種細(xì)胞反應(yīng)，不僅包括炎癥反應(yīng)、血管生成，甚至與炎癥反應(yīng)的消除都有關(guān)系[12]。對(duì)于晚期腎病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腫瘤患兒，高血小板對(duì)應(yīng)的是更高的死亡率、心血管事件發(fā)生率、更差的預(yù)后[13-16]。對(duì)于健康人群，高血小板也是腦動(dòng)脈血栓、全因死亡率的危險(xiǎn)因素[17-18]。對(duì)于川崎病患兒，血小板升高是冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7]。因此，抗血小板治療可能在川崎病的治療中發(fā)揮重要作用。這也可能是研究者探索聯(lián)合兩種抗血小板藥物的療效是否更優(yōu)的原因之一。然而，有研究認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)在川崎病的病情、預(yù)后中可能是一個(gè)無(wú)意義的指標(biāo)[7]。

一項(xiàng)納入1947—2018年的薈萃分析研究比較了使用或不使用抗血小板藥物、患兒病情的變化及對(duì)結(jié)局的影響。不同抗血小板治療方案及劑量對(duì)結(jié)局的影響，然而該研究受限于研究的質(zhì)量較低，異質(zhì)性較大，并不能得出抗血小板治療對(duì)川崎病有益的結(jié)論[6]。此外，有研究表明，抗血小板藥物的劑量并不影響血小板的功能，并且阿司匹林對(duì)川崎病患兒血小板活化、血流動(dòng)力學(xué)的影響并不清楚。因此，抗血小板治療應(yīng)該根據(jù)血小板活化情況、血流動(dòng)力學(xué)和冠狀動(dòng)脈情況來(lái)決定治療藥物劑量[7]。

本研究納入了深圳市婦幼保健院兒科收治的120例患兒，經(jīng)傾向性評(píng)分匹配的方法校正基線特征后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合兩種抗血小板藥物并不影響患兒的臨床結(jié)局。在未矯正基線特征的情況下，甚至出現(xiàn)單用阿司匹林組住院時(shí)間少于聯(lián)合組的情況，這是由于在實(shí)際工作中，臨床醫(yī)生認(rèn)為患兒病情比較嚴(yán)重，因此就聯(lián)合兩種抗血小板藥物給予治療。實(shí)際上，很多患兒并未達(dá)到指南推薦的需要聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，因此矯正后兩組結(jié)局并無(wú)差異。

本研究存在的缺點(diǎn)：首先，本研究納入病例的隨訪時(shí)間較短，研究表明川崎病患兒在發(fā)病1年內(nèi)仍有可能發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，患兒需要長(zhǎng)期隨訪[19-20]。其次，本研究樣本量較少，一般而言，回顧性臨床研究對(duì)樣本量沒(méi)有具體要求，認(rèn)為每個(gè)變量的樣本量大于10即可，然而本研究并未完全達(dá)到這個(gè)要求。但是，即使因樣本量不足造成可信度不夠，本研究的初步結(jié)果仍然具有一定的臨床意義，可認(rèn)為在沒(méi)有高質(zhì)量的研究證實(shí)之前，川崎病的治療仍然應(yīng)該按照指南，而不是直接聯(lián)合兩種抗血小板藥物進(jìn)行治療。最后，本研究?jī)H為單中心回顧性研究，未來(lái)仍需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證結(jié)果。

綜上所述，目前對(duì)川崎病治療方案仍應(yīng)該遵循指南，應(yīng)當(dāng)在評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)后才考慮加用另一種抗血小板藥物。