首例豬心移植患者去世，我們學(xué)到什么？

2022年1月10日，美國馬里蘭州，全球首個(gè)豬心臟移植手術(shù)

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月9日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心發(fā)布聲明稱，全球首例接受基因編輯豬心臟移植患者—大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）去世。

57歲的貝內(nèi)特此前患有嚴(yán)重的心臟病。在多次等待人類心臟移植無果后，他同意接受基因編輯豬的心臟，成為了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性異種移植手術(shù)的患者。從1月10日接受手術(shù)至今，這位患者在術(shù)后存活了兩個(gè)月。目前醫(yī)學(xué)中心尚未透露具體死因。

作為異種移植領(lǐng)域的一個(gè)巨大且歷史性的突破，這項(xiàng)手術(shù)自順利結(jié)束以來，一直被廣泛討論與關(guān)注。雖然貝內(nèi)特的豬心移植僅持續(xù)了兩個(gè)月，它依然是劃時(shí)代的醫(yī)學(xué)進(jìn)步：手術(shù)因?yàn)闆]有人體排異而迅速失敗，而是工作了近兩個(gè)月。這在當(dāng)前捐贈(zèng)器官嚴(yán)重短缺的背景下，依然具有里程碑意義。

這在當(dāng)前捐贈(zèng)器官嚴(yán)重短缺的背景下，依然具有里程碑意義。

就在前不久，人們還在為這項(xiàng)突破性的手術(shù)能夠成功而感到驚喜與雀躍。幾十年來，全世界的醫(yī)生和科學(xué)家一直在追求實(shí)現(xiàn)將動(dòng)物器官移植到人體內(nèi)的目標(biāo)，即異種器官移植。

據(jù)悉，器官移植是目前挽救終末期器官衰竭患者的重要醫(yī)療手段。許多患者因終末期器官衰竭，而苦苦等待器官移植。但目前移植所用器官仍依賴于人類捐贈(zèng)。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全世界每年大約有200萬人需要器官移植。但阻礙患者的最大難題不是技術(shù)問題，而是器官供體的嚴(yán)重短缺—全球平均器官供需比不足1∶20。以美國為例，平均每天有十幾人在等待中去世，移植的缺口很大。

器官移植的供體缺乏問題，在全球范圍內(nèi)都是十分嚴(yán)峻的，開發(fā)同種器官移植的替代技術(shù)，可以說是迫不得已。目前，全球科學(xué)家團(tuán)隊(duì)一直在嘗試在做豬器官異種移植研究，通過對(duì)豬進(jìn)行基因改造，使其盡可能減少對(duì)人體免疫系統(tǒng)的排異反應(yīng)。

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隨著CRISPR–Cas9基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，減少對(duì)人體免疫系統(tǒng)的排異反應(yīng)的豬器官變得更為容易獲得，這使得異種器官移植取得了重大進(jìn)展。而在馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的貝內(nèi)特的豬心臟移植，使用的是經(jīng)過10種基因修改的豬器官。

這項(xiàng)手術(shù)也是近幾個(gè)月來，許多嘗試用基因編輯豬的器官替代人體器官的開創(chuàng)性手術(shù)之一。不久前，紐約大學(xué)朗格尼健康中心的外科醫(yī)生，也曾將同一批基因編輯豬的腎臟移植到兩位腦死亡的患者身上。移植器官開始在人體內(nèi)工作后表現(xiàn)正常，器官移植常見的排斥問題并沒有出現(xiàn)。

上述移植手術(shù)所用的豬器官均來自Revivicor公司。由于豬器官移植還受到豬的供應(yīng)量和監(jiān)管部門的限制，目前只有來自Revivicor擁有符合規(guī)格的設(shè)備，以及臨床級(jí)的基因編輯豬。Revivicor開發(fā)的基因編輯豬于2020年12月通過了美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，可用于人類治療及食物制造。

Revivicor首席執(zhí)行官David Ayares表示，他20年以來一直在嘗試基因編輯豬的開發(fā)，測試各種基因改造是如何造成人類和其他靈長類動(dòng)物的排異反應(yīng)。為了制造用于移植的豬心臟，他們敲除了3個(gè)引發(fā)人體免疫系統(tǒng)排異反應(yīng)的豬基因，并放入了6個(gè)人類基因，以使豬器官盡可能被人體免疫系統(tǒng)所接受。

在評(píng)估每一個(gè)基因修改時(shí)，需要考慮更多科學(xué)技術(shù)與倫理問題。

雖然這種組合似乎起了理想中的效果，但David Ayares也指出，在評(píng)估每一個(gè)基因修改時(shí)，需要考慮更多科學(xué)技術(shù)與倫理問題，“因?yàn)檫@些修改也有可能對(duì)人體有害”。

值得一提的是，并非所有豬器官移植的可操作性都是一樣的：豬肺由于過于脆弱，而難以移植到靈長類動(dòng)物身上，且經(jīng)常出現(xiàn)排異反應(yīng)。這意味著其他器官的臨床試驗(yàn)仍需要一段時(shí)間來準(zhǔn)備。

近幾個(gè)月以來，幾項(xiàng)嘗試用基因編輯豬的器官替代人體器官的開創(chuàng)性手術(shù)，似乎均取得了不錯(cuò)的試驗(yàn)結(jié)果。

紐約外科醫(yī)生在去年10月宣布，他們已成功將在基因編輯豬的腎臟移植至一名腦死亡的人類患者身上，該器官正常工作并產(chǎn)生尿液54小時(shí)。

今年1月，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的外科醫(yī)生也報(bào)告稱，他們成功地將基因編輯豬的腎臟移植至一名57歲腦死亡男子體內(nèi)，腎臟正常工作并產(chǎn)生尿液3天。

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進(jìn)行心臟移植手術(shù)的外科醫(yī)生巴特利·格里菲斯博士（左）與貝內(nèi)特

這無疑推動(dòng)了更多異種器官移植的試驗(yàn)出現(xiàn)。然而最初，研究人員向FDA申請(qǐng)?jiān)谌梭w內(nèi)進(jìn)行基因編輯豬心臟移植的臨床試驗(yàn)時(shí)，卻遭到了否決。研究團(tuán)隊(duì)的主要負(fù)責(zé)人馬里蘭大學(xué)外科醫(yī)生Muhammad Mohiuddin透露，F(xiàn)DA希望研究人員先將心臟移植到10只狒狒體內(nèi)，以進(jìn)行充足的臨床試驗(yàn)。

但貝內(nèi)特為研究團(tuán)隊(duì)提供了一個(gè)能夠直接進(jìn)行人體移植的機(jī)會(huì)。此前貝內(nèi)特已經(jīng)接受了近兩個(gè)月的心臟手術(shù)治療，但由于嚴(yán)重心律失常而無法接受人工心臟泵。同時(shí)，由于此前曾有不遵守醫(yī)囑的前科，他也不能接受人體器官移植。

在沒有其他有效治療方案的情況下，F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)了為貝內(nèi)特進(jìn)行基因編輯豬的心臟移植手術(shù)。

這一手術(shù)給數(shù)百萬需要器官移植的患者帶來了希望。但貝內(nèi)特依然在移植手術(shù)兩個(gè)月后去世。進(jìn)行移植手術(shù)的外科醫(yī)生巴特利·格里菲斯博士（Dr. Bartley Griffith）表示，醫(yī)院的工作人員對(duì)貝內(nèi)特的去世感到震驚。

目前醫(yī)學(xué)中心尚未透露具體死因，僅提到了貝內(nèi)特在去世幾天前病情突然惡化，并拒絕了積極搶救，和家人通話后平靜地離開人世。醫(yī)院發(fā)言人表示，目前尚不清楚是否是由于排異反應(yīng)造成的，在他去世時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的原因。

不過依然有專業(yè)人士認(rèn)為，這有較大的概率是移植術(shù)后排斥反應(yīng)造成的：手術(shù)用的豬心臟雖然針對(duì)超急性排斥反應(yīng)，和豬基因組中潛伏的病毒，進(jìn)行了基因敲除，同時(shí)導(dǎo)入了部分人類基因，但是對(duì)引起急性免疫排斥和慢性排斥反應(yīng)的基因靶點(diǎn)尚未做處理，因此發(fā)生器官排斥，在理論上是依然存在的，只是心臟能夠工作多久的時(shí)間問題。

據(jù)悉，醫(yī)學(xué)中心計(jì)劃在徹底檢查結(jié)束后，將調(diào)查結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊上。

此前在手術(shù)順利完成后不久，澳大利亞悉尼大學(xué)退休移植外科醫(yī)生Jeremy Chapman曾指出，如果貝內(nèi)特的手術(shù)被證明是成功的，那么將有更多研究團(tuán)隊(duì)將嘗試類似的手術(shù)試驗(yàn)。

對(duì)此，相關(guān)的監(jiān)管及倫理部門需要盡快定義患者獲得豬器官的條件資格。Jeremy Chapman認(rèn)為，“移植器官等待時(shí)間過長”的理由，并不足以證明這種高度實(shí)驗(yàn)性且依然存在風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)是合理的，對(duì)于腎臟等其他器官而言更是如此，因?yàn)榇蠖鄶?shù)等待腎移植器官的患者可以選擇接受透析治療。

Jeremy Chapman將其形容為使用實(shí)驗(yàn)性癌癥藥物：由于這些藥物過于危險(xiǎn)，因此不能在依然有其他治療選項(xiàng)的患者身上使用。他表示，有關(guān)部門需要判斷，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)手術(shù)與等待移植器官相比，究竟哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)更大。

但不可否認(rèn)的是，在捐贈(zèng)器官嚴(yán)重短缺的背景下，貝內(nèi)特的嘗試依然讓成千上萬患有腎臟、心臟和其他器官疾病的患者有了新希望，人類也距離實(shí)用化基因編輯動(dòng)物器官人體移植的目標(biāo)又近了一步。

格里菲斯博士表示，貝內(nèi)特是位勇敢而高尚的病人，其勇氣和堅(jiān)定的求生意志將為全世界數(shù)百萬人所熟知。

貝內(nèi)特的兒子也發(fā)表聲明表示，盼望這個(gè)故事可以成為希望的開始，而非結(jié)束，“希望從他的手術(shù)實(shí)驗(yàn)中獲取的東西將造福未來的患者，也希望有一天，每年造成如此多患者去世的器官短缺現(xiàn)象能夠結(jié)束。”

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com