地塞米松磷酸鈉注射液有關物質的檢驗分析

劉秀清

（黑龍江省藥品審核查驗中心，黑龍江 哈爾濱 150090）

臨床上，地塞米松磷酸鈉注射液應用甚廣，對患者自身免疫炎癥治療效果優良。本研究主要論地塞米松磷酸鈉注射液對應物質展開檢驗。

1 試藥與儀器

甲醇、乙酸、純化水、乙酸銨、氫氧化鈉，地塞米松對照物與地塞米松磷酸鈉。儀器：高效液相色譜儀，紫外分光光度計。

2 實驗條件

2.1 液相色譜：液相色譜柱Agilent-C18，測定波長254nm，柱溫 40℃，進樣量 20uL，流速 1.0mL·min-1。流動相A、流動相B 時甲醇-水-乙酸緩沖液、甲醇-乙酸鹽緩沖液、甲醇-乙酸鹽緩沖液，占比35∶35∶30，70∶30。

2.2 質譜：離子源質譜ESI，QTOF，模式為正離子，采集數據，掃描范圍100～1000m/z，離子源前進樣分流比3∶1，電壓、破裂電壓3.5kV、120V，噴霧電45psig，能量15eV，干燥溫度350℃，脫溶劑氣體流速 0.01L·0.01L·min-1。

3 相關物質檢驗

3.1 色譜條件：依據液相色譜條件分析，流動相中乙酸鹽緩沖液濃度降低為10mmol/L，改善抑制效應，雜質峰與主峰于增強降解實驗中有效分離，表示色譜標準適合物質驗定方面的要求。

3.2 測定相關物質：運用合適地塞米松磷酸鈉原料藥物注射液中加入流動相制的溶液，含地塞米松磷酸鈉0.5mg/mL，用2.1 項液相色譜條件檢驗地塞米松磷酸鈉材料用藥相關物質，原料藥測定中沒有任何雜質，雜質峰在主峰前產生，時間保留0.25，可判為雜質，雜質為地塞米松磷酸鈉注射液新增的物質。

3.3 增強破壞試驗、雜質來源：地塞米松磷酸鈉化學性質不穩定，廠家也不同，注射液處方添加的輔料也不同，亞硫酸鹽類抗氧劑最為多用。由于地塞米松磷酸鈉缺乏良好的熱穩定性能，滅菌工藝各不相同，無形中會影響對應物質。運用大型破壞研究，將上述兩種藥物聯合應用二者互相產生的作用進行分析。二者在混合之下，配制樣品溶液，增強破壞試驗。在相同條件模式下，為沒有加入抗氧劑的用藥溶液加以處理，數據是僅熱破壞樣品溶液的位置雜質峰，時間保留0.25。

4 結果

4.1 甲醇為溶劑系統適用性試驗數據：溶劑是流動相，兩組分理論板數、拖尾因子、分離度是甲醇溶劑較高，詳見表1。

表1 甲醇為溶劑系統適用性試驗數據

4.2 流動相為溶劑系統適用性試驗數據：溶劑是流動相，兩組分理論板數、拖尾因子、分離度是甲醇溶劑較高，詳見表2。

表2 流動相為溶劑系統適用性試驗數據

4.3 雜質I 和地塞米松磷酸鈉相對保留時間：這說明保留時間無法準確對雜質定位，接近標準規定的相對保留時間0.24，最大雜質為雜質I 計算，詳見表3。

表3 雜質I 和地塞米松磷酸鈉相對保留時間

4.4 樣品測定數據：C 雜質和I 含量顯著超過規定限度，與規定不符，詳見表4。

表4 樣品測定數據

5 討論

地塞米松磷酸鈉注射液、煙酰胺維持穩定期間，pH 分值范圍是7～8.5、5.4～7.4，且煙酰胺不僅穩定，且具有良好功效，還需在穩定pH 范圍期間有效發揮作用。通常來說，煙酰胺pH 沒有處在規定范圍內，無法實現降解反應，降解物無形中會對制劑質量造成影響。地塞米松磷酸鈉注射液隸屬單方制劑，這表示制劑中不摻雜化學藥劑，相反，若輔助其他化學原料，可稱為復方制劑，藥物不良反應差異較大[1]。煙酰胺是一類化學原料，和抗氧劑性質相同，應用期間，容易產生諸多不良反應，但其所抽的說明書和標簽，不會產生煙酰胺。經上述研究得出：地塞米松磷酸鈉注射液加入煙酰胺明顯和不加入的治療存在較大差異[2]。所以，為保障實際用藥的合理與科學，詳細說明試劑成分并進行標注十分必要。地塞米松磷酸鈉注射劑中添加輔料項目眾多，主要作用是增強制劑穩定、有效、安全性。需注意的是：輔料能夠滿足注射劑質量有關的要求，濃度既不會引發毒性，更不會對用藥療效造成影響。本研究中，加入兩種用藥并加熱會出現雜質，經驗證其主要成分會和抗氧劑發生反應產生雜質，成分含量會受到影響，無形中會感染藥物有效性。所以，經優化處方工藝，保證注射液質量，強化主成分和輔料相容性測定，能夠一定程度確保磷酸鈉注射液產品質量[3]。另外，研究建議：①強化藥物的紫外光譜識別吸收峰；②生產藥品時沒有得到批準加入物質完成測定；③用藥說明書標簽仔細完成標注，保障生產信息完整與真實性；④輔料峰的完善對應標準，避免其與另外雜質混淆，致使檢驗數據產生差距；⑤雜質在定性時，按現有標準測定會對數據準確性造成影響，需逐步對檢驗標準進行完善。此藥具有良好的抗炎作用：本藥一定能夠減輕組織炎癥反應，有效減輕炎癥。還能夠對炎癥細胞進行抑制，包括巨噬細胞、白細胞炎癥位置集聚，對吞噬作用進行抑制，促進介物的合成與釋放[4]。免疫抑制性：含有細胞介導免疫反應，延遲過敏反應，能夠減少單核細胞和T 淋巴細胞，細胞表面受體免疫球蛋白結合力低下，會對白介質的釋放和合成造成影響，抑制白介質的釋放與合成，有效降低T 淋巴細胞相淋巴母細胞方面演化，將原發免疫反應減輕，用藥還可經免疫復合物經基底膜，將補體成分充分減少。肌肉注射藥物其在1h 內能夠達到血液藥峰濃度，兩種藥物相聯合明顯要比原來的皮質激素類用藥降低。

對于這些問題，提出以下建議：①檢驗地塞米松磷酸鈉注射液，國家藥典委員必須強化地塞米松磷酸鈉紫外線光譜特征進行鑒別；②藥品生產期間沒有經批準與允許非法強化監測，確保用藥質量；③強化化妝品與藥品以及保健品等沒有經允許的添加物管控，為對應檢驗標準進行制定；④強化藥品說明書標簽管理，提高其真實、有效性，詳細標注產生的不良反應，提高臨床用藥安全性，使其更為合理與科學；⑤掌握輔料峰對比標準，以免其和其與雜質間互相混淆，嚴重影響最終的檢查數據[5]；⑥定性雜質期，標準按現成的地塞米松磷酸鈉峰預留足夠時間，會還是測定數據不準確。因此，有必要對檢驗標準逐步進行完善與規范，將檢驗的準確性與穩定性提升，有效對用藥質量進行管控；⑦我國藥典中的對對應藥物的掌握與了解，實驗期間，藥物峰與供試品溶液色譜圖所對應的時間控制在12s，可忽略輔料，將其歸類為雜質峰。后期藥品試驗期間，必須按對應標準順序執行，明確規定同種藥物檢驗方式，避免不同廠家供試品運用對應方式檢驗數據差異顯著，或是廠家供應的試品運用不同方式檢驗數據差距較大，或是從不同廠家提供檢驗數據差異較大，實際用藥合理與安全性較高。

綜上所述，經對工藝的改善，運用統一準則進行控制，遵循合理的用藥理念，這樣能夠保障地塞米松磷酸鈉注射液用藥比較合理，提高安全性，檢驗比較準確。