IgG4相關肝膽胰疾病診療進展

王天琪， 劉燕鷹

首都醫科大學附屬北京友誼醫院 風濕內科， 北京 100050

IgG4相關疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是近年來新認識的一種全身性自身炎癥伴纖維化的疾病，幾乎可累及人體的各個器官。IgG4-RD于2003年首次被提出，主要表現為自身免疫性胰腺炎，隨后發現其他臟器，如膽管、腹膜后、硬腦膜等，亦可出現與胰腺病變類似的組織病理學表現[1]。大量IgG4陽性漿細胞浸潤和纖維化為此類疾病的標志性病理特征。根據受累部位不同，IgG4-RD被分為四種表型：肝膽胰病變(31%)、伴或不伴主動脈炎的腹膜后纖維化(24%)、頭頸部病變(24%)和伴或不伴全身受累的Mikulicz’s綜合征(22%)[2-4]，由此可見，肝膽胰是IgG4-RD最常見的受累部位[5]。本文就IgG4相關肝膽胰疾病診斷和治療的最新進展，擇要介紹如下。

1 IgG4相關肝膽胰疾病的臨床表現

1.1 IgG4相關自身免疫性胰腺炎(IgG4-related autoimmune pancreatitis, IgG4-AIP) 胰腺是IgG4-RD中第一個被描述的受累部位。IgG4-AIP好發于60歲左右的中老年男性，通常表現為無痛性黃疸，伴有高血糖、脂肪瀉等胰腺內、外分泌功能不全的表現，急性疼痛性胰腺炎在IgG4-AIP中較罕見[6]。

1.2 IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC) IgG4-SC是IgG4-AIP患者最常見的胰腺外表現。IgG4-SC在男性中多見，男女比例約4∶1，87%～92%的IgG4-SC伴有1型AIP，較少獨立出現[7]。IgG4-SC常表現為梗阻性黃疸(70%～80%)、體質量減輕和腹痛，然而目前沒有特異性的癥狀能夠可靠的區分IgG4-SC與其他原因引起的膽道梗阻。同時，除了膽管系統，IgG4+漿細胞浸潤和纖維化可使膽囊壁增厚，但患者通常無臨床癥狀[8]。

1.3 IgG4相關的肝臟病變 IgG4相關的肝臟病變分為兩種類型，IgG4相關自身免疫性肝炎(IgG4-related autoimmune hepatitis, IgG4-AIH)及IgG4相關肝病，前者與自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)表現相同，后者可能為IgG4-RD原發肝實質病變、IgG4-SC肝病、IgG4-SC繼發肝損傷三種因素共同導致。IgG4相關的肝臟病變可無明顯臨床表現，嚴重的患者可表現為乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、瘙癢等。

2 IgG4相關肝膽胰疾病的實驗室檢查

2.1 血清IgG4水平 血清中IgG4水平升高最初被認為是診斷IgG4-RD的關鍵特征，但后續研究證實，很多和IgG4-RD相似的腫瘤或炎癥性疾病，如胰腺癌、淋巴瘤、抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophilcytoplasmicantibodies, ANCA)相關性小血管炎、Castleman病等，均可導致血清IgG4水平升高，而一部分活檢證實為IgG4-RD的患者，血清IgG4水平正常[9]。

超過50%的IgG4-AIP或IgG4-SC患者血清中總IgG水平升高。55%～97%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高，尤其是在亞洲患者中，并且與受累器官數目相關，多器官受累情況下血清IgG4水平正常相對罕見[10]。有研究指出血清IgG4水平>2.5 g/L有助于鑒別原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)和IgG4-SC，其敏感度為67%～89%，特異度為95%；也有研究將血清IgG4水平>5.6 g/L作為區分IgG4-SC和PSC、膽管癌的界值，診斷特異度和陽性預測值可提高至100%[11-12]。此外，有研究[13]證實血清IgG4水平>1.8 g/L、>2.1 g/L對于鑒別3型和4型IgG4-SC與膽管癌的特異度分別為97%、100%。

通過監測血清IgG4水平來評估疾病活動度，可能僅對部分患者有幫助，大多數患者在接受糖皮質激素或B細胞清除治療后血清IgG4水平迅速下降，然而仍有部分患者在臨床緩解期血清IgG4水平并未降至正常范圍。此外，有研究[14]報道約10%血清IgG4水平正常的患者會出現疾病復發。

2.2 其他實驗室指標 除了抗核抗體、類風濕因子低滴度陽性外，其他疾病特異性抗體通常陰性。血清IgE水平升高和外周嗜酸性粒細胞增多已被證明是IgG4-RD的常見實驗室特征[15]。在IgG4-AIP或IgG4-SC患者中，35%～60%血清IgE水平升高，25%～38%外周嗜酸性粒細胞增多[16]。有研究[17]報道在IgG4升高的情況下，血清IgE水平>979.2 ng/mL，對于診斷IgG4-RD的敏感度為88%，特異度為86%。

與其他自身免疫性疾病或感染性疾病以及腫瘤等不同，IgG4-RD患者的血清炎癥指標是非特異性的，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)可以中等程度升高，C反應蛋白(CRP)通常是正常的，腹膜后及主動脈受累的患者，CRP可升高。低補體血癥在IgG4-RD中普遍存在，治療后補體可恢復正常，因此，補體也被認為與病情活動相關。

2.3 新型診斷標志物 隨著對IgG4-RD免疫機制的理解深入，目前已發現一些新的血清學和細胞學生物標志物，但是這些新型標志物還有待大規模臨床研究證實。有研究[18]提出血清IgG4/IgG>10%或IgG1/IgG4>24%可提高診斷的特異度。Doorenspleet等[19]發現，外周血中IgG4/IgG的RNA比例>5%可以準確的區分IgG4-SC和肝臟惡性腫瘤以及其他炎癥反應，該項指標的敏感度為94%，特異度為99%。

另外，通過流式細胞術、二代基因測序和基因表達分析能夠在IgG4-RD患者外周血和受累組織中，分離出疾病特異性淋巴細胞亞群，這類疾病特異性的淋巴細胞亞群被認為具有一定的診斷價值。例如在血清IgG4水平升高和IgG4水平正常的IgG4-RD患者中，CD19lowCD20-CD27+CD38hi漿母細胞數目均明顯增加，該群細胞對IgG4-RD診斷的敏感度和特異度明顯高于血清IgG4水平[20]。

關鍵細胞因子升高，包括固有免疫細胞分泌的B淋巴細胞活化因子(B cell-activating factor, BAFF)、IFNɑ、IL-35、IL-33和調節性T淋巴細胞、調節性B淋巴細胞分泌的IL-10，可作為IgG4-RD尤其是IgG4-AIP的生物標志物[21-23]。在IgG4-AIP和IgG4-SC中，CCL1和CCR8的相互作用可能在淋巴細胞募集中發揮關鍵作用，形成以導管為中心的炎癥和閉塞性靜脈炎，因此CCL1和CCR8也有望成為IgG4-AIP和IgG4-SC的診斷標志物[24]。

3 IgG4相關肝膽胰疾病的影像學檢查

3.1 影像學特點 影像學特征對IgG4相關肝膽胰疾病的診斷有一定幫助。腹部超聲能夠顯示膽管擴張、肝外膽管狹窄、胰腺腫脹以及胰腺外腫塊等，有助于鑒別膽道梗阻的原因。腹部CT、MRI可顯示胰腺實質變化、膽管狹窄伴膽管壁增厚、肝臟或肝門腫塊以及其他器官受累的證據。IgG4-AIP通常表現為胰腺彌漫性腫大，胰腺羽毛狀結構消失，具有低衰減、延遲對比后增強、動脈期、靜脈期低衰減和門靜脈期衰減的包膜樣低強化帶。磁共振胰膽管造影或逆行胰膽管造影可顯示胰管節段性狹窄，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)中的胰管狹窄通常累及胰管全長的1/3，而上段胰管擴張更多見于胰腺腫瘤[25]。IgG4-SC的特征性核磁表現多為連續性膽管受累，膽總管管壁厚度>2.5 mm，以及膽囊、胰腺、腎臟受累[26]。根據膽管造影成像IgG4-SC分為4型：1型為膽總管末端狹窄型；2型為肝內外膽管狹窄型；3型為肝門部、膽總管下段狹窄型；4型為肝門部膽管狹窄型[27]。IgG4相關肝病影像學表現多樣，炎性假瘤、肝轉移瘤均可見到，有時伴有靶征和環形強化。

3.2 內鏡下表現 內鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)在疑似IgG4-SC患者的診斷中具有不可或缺的作用。IgG4-SC患者膽管造影的特征包括超過1/3膽管長度的狹窄、上段膽管輕度擴張或近端膽道疾病，伴有彌漫性胰腺腫脹，胰管細且彌漫性狹窄[28]。單純通過ERCP區分IgG4-SC、PSC和膽管癌，特異度為88%，但敏感度只有45%[29]。另外，通過內鏡下膽管刷檢、X線引導下的膽管或壺腹處活檢以及膽汁取樣，可進一步為IgG4相關膽胰疾病的診斷提供組織學證據。

4 IgG4相關肝膽胰疾病的組織學表現

受累組織的病理學評估仍然是診斷IgG4-RD的重要標準。通常細針穿刺活檢不能為診斷IgG4-RD提供足夠的組織，但是可用于排除淋巴瘤和其他惡性腫瘤。IgG4-RD的典型病理表現為淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤，伴有席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎[30]。IgG4+/IgG+漿細胞> 40%是診斷的必要條件，同時在手術切除樣本中要求浸潤的IgG4+漿細胞≥50個/HPF，在穿刺活檢樣本中要求浸潤的IgG4+漿細胞≥10個/HPF。IgG4-AIP和IgG4-SC分別在胰腺和膽管中具有上述病理改變。IgG4-AIH患者的肝臟病理可見淋巴細胞和漿細胞浸潤，肝組織IgG4+漿細胞≥10個/HPF，此外，IgG4-AIH還可出現典型AIH的病理表現：帶狀和橋接壞死或明顯實質塌陷的慢性肝炎。IgG4相關性肝病的病理表現則多種多樣，包括門靜脈炎癥、廣泛膽管損傷、門靜脈硬化、小葉性肝炎和膽汁淤積。IgG4-RD的另一種肝臟表現是肝臟炎性假瘤，可分為兩種類型：纖維組織細胞型和淋巴漿細胞型[31]。

5 IgG4肝膽胰疾病的診斷標準

IgG4相關肝膽胰疾病的診斷多基于IgG4-RD診斷。IgG4-RD的診斷取決于臨床表現、放射學、病理學和實驗室指標的綜合評估。目前應用較為廣泛的為2019年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟制定的IgG4-RD分類標準及2020年修訂版IgG4-RD綜合診斷標準[32-33]。

對于特定器官受累時亦可參考專科制定的特異性器官受累的診斷標準。2018年修訂版的AIP國際共識診斷標準(ICDC)，目前常用于IgG4-AIP的診斷。主要包含5個方面：(1)組織學表現；(2)胰腺實質和胰管成像；(3)其他器官受累；(4)對激素治療的反應；(5)血清學指標[34]。2020年新版IgG4-SC的診斷基于以下6個方面：(1)特征性的膽道影像學表現(肝內或肝外膽管的狹窄)；(2)膽管壁增厚；(3)血清中IgG4水平≥ 1.35 g/L；(4)特征性病理學表現；(5)合并其他器官受累；(6)激素治療的有效性[35]。新版診斷標準區分了IgG4-SC和合并AIP的IgG4-SC診斷流程，細化了1～4型IgG4-SC的鑒別診斷。Nakanuma等[36]參考IgG4-RD提出了IgG4-AIH的新的2條診斷標準：(1)血清IgG4水平升高；(2)肝臟中浸潤的IgG4+漿細胞≥10個/HPF。但是符合該標準的病例很少，應用這一標準使得IgG4-AIH成為了一種十分罕見的疾病。同時，由于該標準的提出是基于已建立的IgG4-RD的診斷標準，因此應用該標準有助于將IgG4-AIH診斷為系統性IgG4-RD的肝臟表現，目前尚未有充足證據證明IgG4-AIH是作為經典AIH的一種亞型還是IgG4-RD的肝臟受累表現形式。因此，該標準在臨床上應用尚有一定局限性。

6 IgG4相關肝膽胰疾病的治療

IgG4相關肝膽胰疾病的治療以減輕癥狀、預防疾病相關并發癥和不可逆的纖維化為目的。迄今為止，糖皮質激素是誘導IgG4相關肝膽胰疾病緩解的一線治療。利妥昔單抗可作為糖皮質激素有禁忌或復發難治性患者的選擇性治療方案。糖皮質激素治療的適應證包括梗阻性黃疸、腹痛和IgG4-AIP的其他器官受累。在無癥狀患者中，持續的胰腺腫塊或持續的肝酶升高也是激素治療的指征。最近的一項回顧性研究[37]比較了102例接受糖皮質激素和41例未接受糖皮質激素治療的1型AIP患者的情況，發現未接受激素治療組發生胰腺嚴重鈣化和慢性胰腺炎的風險明顯增高。因此，糖皮質激素治療可以有效預防胰管狹窄和慢性胰腺炎，對于預防胰腺內分泌和外分泌功能不足也有獲益[38]。目前常規推薦醋酸潑尼松30～40 mg/d為起始糖皮質激素劑量[39]。大約95%的AIP患者會在4～6周內對糖皮質激素產生反應，表現為IgG4水平降低、器官功能改善、胰腺腫脹或胰腺腫塊縮小、胰管狹窄減輕[40]。IgG4-SC多與AIP合并存在，在激素的治療上二者基本一致。大約2/3的IgG4-SC患者會出現緩解，緩解定義為狹窄完全消退或肝臟生化指標正常。另外，膽管支架置入術對于梗阻性膽道狹窄患者的膽管減壓有一定作用。當激素治療有效后，可以移除膽管支架。對激素治療無反應的IgG4-SC，膽道支架可作為輔助治療手段[6]，但對膽管支架置入指征及拔除時機目前還沒有達成共識。

在初始治療時聯合傳統免疫抑制劑(霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素等)可提高IgG4相關肝膽胰疾病的療效，同時在激素減量時聯用，有助于激素的減量。霉酚酸酯、環磷酰胺、硫唑嘌呤為IgG4-RD相關肝膽胰疾病中應用最廣泛的免疫抑制劑。

利妥昔單抗已被證明對難治、復發性IgG4-AIP、IgG4-SC患者有效，有研究顯示83%的患者可達到臨床緩解[41-42]。目前推薦的利妥昔單抗使用方式為兩次1 g 間隔15 d方案或每周1次375 mg/m2×4次方案。其他生物制劑包括CD19的人源化單克隆抗體英比利珠單抗(inebilizumab)、BAFF抑制劑貝利木單抗(belimumab)和酪氨酸蛋白激酶抑制劑，伊布替尼(rilzabrutinib)和澤布替尼(zanubrutinib)的臨床試驗正在進行中，這些藥物有望應用于IgG4相關肝膽胰疾病中[43]。

目前對于維持緩解治療的建議存在很大爭議，日本指南推薦每1～2周潑尼松逐漸減量5 mg，維持劑量持續3年[44]，而西方研究建議短期糖皮質激素治療，每1～2周減量5 mg，維持5 mg/d，12～16周[45]。也有研究[46]表明長期維持治療可明顯減少IgG4-AIP復發，但長時間的激素治療可能增加骨質疏松、糖尿病、感染和白內障風險。因此，激素最佳維持時間和維持劑量尚有待進一步研究，應根據每位患者具體疾病的程度、血清學、影像學的緩解狀況以及是否存在激素治療的不良反應等綜合評估。

7 結論

IgG4相關肝膽胰疾病是IgG4-RD最常受累的病變部位。IgG4相關肝膽胰疾病的診斷仍然是一個巨大的挑戰，難點在于與腫瘤性疾病的鑒別，一些新型的生物標志物或有一定幫助。治療方面，糖皮質激素仍然作為一線的治療方案，利妥昔單抗為復發、難治性患者或存在糖皮質激素治療禁忌/不耐受的患者提供了一種選擇。此外，糖皮質激素聯合免疫抑制劑可提高緩解率、降低臨床復發。新型生物制劑的出現將為IgG4相關肝膽胰疾病的治療提供更多的選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王天琪負責文獻檢索、撰寫文章；劉燕鷹負責文章的整體指導、審核及修改完善。