妊娠期急性脂肪肝臨床管理指南(2022)

中華醫學會婦產科學分會產科學組

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一種罕見但病情危急的產科特有疾病[1]。其一般發生于妊娠30～38周，以妊娠35周左右的初產婦居多[2-3]，發病率介于1/20 000～1/7 000[4-5]，母兒病死率曾一度達到75%～85%[6]。雖然目前對于AFLP的早期確診率已明顯提高，但不同醫院對于AFLP的臨床管理方法往往不一致，其療效差異也較大。因此，規范和標準化AFLP的臨床管理是有效改善母兒結局的重要舉措。鑒于此，中華醫學會婦產科學分會產科學組按照循證臨床實踐指南制訂的方法和步驟，基于最新的研究證據，結合我國臨床實際，制訂了本指南。

1 指南的制定程序

(1)指南發起機構與專家組成員：本指南由中華醫學會婦產科學分會產科學組發起，由推薦意見分級的評估、制訂和評價(grading of recommendations assessment, development and evaluation, GRADE)中國中心提供技術支持與指導。

(2)指南工作組：本指南成立了多學科工作組，主要涵蓋產科、消化內科、感染科、肝膽外科、麻醉科、重癥醫學科及循證醫學等學科的專家。證據的檢索和評價由蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心完成。

(3)指南注冊與計劃書撰寫：本指南已在國際實踐指南注冊平臺(International Practice Guidelines Registry Platform，http：//www.guidelinesregistry.org)進行了注冊(注冊號：IPGRP2019CN061)。本指南的設計與制訂遵循2014年發布的《世界衛生組織指南制定手冊》[7]，及2016年發布的“制訂/修訂《臨床診療指南》的基本方法及程序”[8]，并參考了指南評價工具AGREE Ⅱ(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ)和報告規范RIGHT(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare)。

(4)指南使用者與應用的目標人群：指南的使用者為臨床醫師。指南推薦意見的應用目標人群為可疑或確診的AFLP孕婦。

(5)臨床問題的遴選和確定：通過系統查閱AFLP領域已發表的文獻，工作組初步擬定了45個臨床問題，以在線問卷(https：//www.wjx.cn/)的形式對臨床問題的重要性進行打分(1～5分，1分為不重要，5分為很重要)。第一輪調研回收了國內各級醫院809位產科、感染科、麻醉科、重癥醫學科、肝膽外科、消化內科醫師及多位AFLP痊愈孕婦的答卷。基于對第一輪臨床問題的反饋結果，工作組進一步整理出22個臨床問題，并對13位產科、麻醉科、重癥醫學科、消化內科及感染科專家開展了第二輪調研，最終遴選出本指南擬解決的9個臨床問題。

(6)證據的檢索：工作組針對最終納入的臨床問題與結局指標，按照人群、干預、對照和結局(population，intervention，comparison and outcome，PICO)原則對其進行解構，并根據解構的問題檢索：①MEDLINE、Cochrane Library、Epistemonikos、CBM、萬方和中國知網(CNKI)數據庫，主要納入系統評價、薈萃分析(Meta分析)和網狀Meta分析，檢索時間為建庫至2020年6月；②UpToDate、DynaMed、MEDLINE、CBM、萬方和CNKI數據庫，主要納入隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、隊列研究、病例對照研究、病例系列、流行病學調查等原始研究，檢索時間截止至2020年6月；③英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)、蘇格蘭校際指南網絡(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)等官方網站，以及MEDLINE和CNKI數據庫，主要檢索AFLP領域的相關指南；④補充檢索Google學術等其他網站。按照系統評價、RCT研究、隊列研究和病例對照研究的順序選擇證據。

(7)證據的評價與分級：證據小組應用系統評價偏倚風險評價工具(a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR)對納入的系統評價、Meta分析和網狀Meta分析進行偏倚風險評價。使用Cochrane偏倚風險評價工具(risk of bias tool，ROB；針對RCT研究)、診斷準確性研究質量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS2；針對診斷準確性試驗研究)、紐卡斯爾渥太華量表(Newcastle Ottawa scale，NOS；針對觀察性研究)等對相應類型的原始研究進行方法學質量評價。評價過程由兩人獨立完成，若存在分歧，則共同討論或咨詢第三方解決。使用GRADE方法對證據和推薦意見進行分級。基于非直接證據或專家意見、經驗形成的推薦定義為良好實踐聲明(good practice statement，GPS)。見表1。

表1 證據質量與推薦強度的GRADE分級表Table 1 GRADE classification table of evidence qualityand recommended strength

(8)推薦意見的形成：專家組基于證據小組提供的國內外證據匯總表，同時考慮了中國婦女的偏好與價值觀、干預措施的成本和利弊平衡后，提出24條推薦意見，于2020年5月22日進行了線上討論和共識，并分別于2021年2月4日和19日進行兩輪德爾菲法推薦意見調查，前后共收集到78條反饋建議，定稿時間為2021年3月27日。

(9)指南的更新：本指南計劃在3～5年內對推薦意見進行更新。更新方法將按照國際指南更新流程進行。

(10)未來的研究方向：因本指南更多側重產科管理，未來對本指南的更新過程中，將會從產兒科一體化的角度進行更新，增加對AFLP孕婦新生兒管理的推薦意見。

2 AFLP臨床熱點問題及管理策略

問題1：如何確定AFLP孕婦門診篩查的時機及指標？

推薦意見：

1-1 建議將妊娠35～37周作為高危孕婦門診篩查的時機(GRADE分級：1C)。

1-2 推薦將血常規、肝功能和凝血功能檢查作為門診篩查的一線指標(GRADE分級：1C)。

1-3 對門診首次篩查可疑的孕婦宜盡快再次進行上述指標的復查，盡早識別AFLP(GRADE分級：GPS)。

證據概述：

來自全球多個團隊的研究結果(n均>50)[4,9-11]顯示，AFLP的平均發病孕周為35～37周(范圍：21～42周)。根據既往10年來自不同國家和地區的回顧性研究報道結果分析[12-14]，AFLP孕婦常見的臨床癥狀為惡心嘔吐(52.4%～60.0%)、腹部不適(21.4%～70.6%)、黃疸(35.5%)，常見的實驗室異常指標有血清總膽紅素(total bilirubin，TBil)升高(100.0%)、轉氨酶升高(95.8%～100.0%)、白細胞計數增多(83.3%～94.0%)、凝血功能異常(83.3%～100.0%)、腎功能異常(53.0%～77.7%)、血糖降低(33.3%～71.0%)。25.0%～80.0%的孕婦肝臟超聲檢查提示腹水或明亮肝。見表2。

推薦說明：

雖然本指南中推薦妊娠35～37周作為門診篩查時機，但是由于AFLP的發病時間存在較大的個體差異，部分孕婦的發病時間可能早于本指南的推薦篩查時間，因此，對于妊娠期任何孕周出現明顯的乏力、惡心、嘔吐等不適癥狀者應立即進行門診篩查。

AFLP孕婦的臨床特征、實驗室及超聲檢查異常率>85%的臨床指標有：白細胞計數升高、肝功能異常、凝血功能異常。因此，建議將血常規、肝功能及凝血功能檢查作為門診一線篩查指標。上消化道表現、腎功能、肝臟超聲檢查、低血糖等可作為評估病情的指標。

對于門診首次篩查可疑的孕婦，其復查的間隔時間目前暫無明確的研究和報道，本指南工作組組織了多次專家論證會，形成了“盡快再次進行上述指標的復查”的GPS。

問題2：如何對AFLP進行診斷？

推薦意見：

2-1 推薦臨床醫師使用Swansea標準進行診斷(GRADE分級：1C)。見表3。

2-2 對不能滿足Swansea診斷標準的疑似AFLP孕婦，推薦盡快復查肝功能及凝血功能(GRADE分級：1C)。

2-3 AFLP的診斷以臨床診斷為主，肝組織活檢不作為必須的診斷依據(GRADE分級：2D)。

證據概述：

Swansea診斷標準于2002年正式推出，該標準包括4個方面，14個條目，符合6個及以上的條目診斷為AFLP[15]。英國的一篇隊列研究(n=1 132 964)[4]顯示，在確診的AFLP孕婦中，臨床評估與使用Swansea診斷標準的符合率為97%，κ=0.78，基本一致。2019年，我國的診斷準確性研究[16](n=404)

表2 文獻中AFLP孕婦的臨床特征、實驗室及超聲檢查的異常率Table 2 Clinical characteristics, laboratory and ultrasound abnormalities of AFLP pregnant women in the literature

表3 AFLP的Swansea診斷標準[13]Table 3 Swansea diagnostic criteria for AFLP[13]

顯示，Swansea診斷標準與國內診斷標準在74例AFLP孕婦中的一致率為91.89%；在330例非AFLP孕婦中的一致率為96.06%；兩個標準的κ=0.848，受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.940(95%CI:0.902～0.978)。

2015年，美國胃腸病學會關于妊娠期肝臟疾病的指南[17]中指出，Swansea標準更適用于晚期AFLP的診斷。我國的一篇回顧性研究(n=18)[18]指出，早期疑似AFLP孕婦無臨床特異性，診斷時應仔細評估肝功能和凝血功能。2016年一篇回顧性研究(n=56)[19]顯示，AFLP孕婦中凝血功能障礙者占54%；多因素logistic回歸分析示凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長是AFLP的危險因素之一(OR=1.558，95%CI:1.248～1.946)。2020年一篇回顧性研究(n=133)[20]顯示，直接膽紅素(OR=1.012，95%CI:1.002～1.022)和血清肌酐(OR=1.022，95%CI:1.007～1.036)升高是AFLP產婦死亡的獨立危險因素。

一篇回顧性研究(n=24)[12]顯示，無肝組織活檢的Swansea標準診斷肝微泡性脂肪變性的敏感度為100%(95%CI:77%～100%)，特異度為57%(95%CI:20%～88%)，陽性預測值為85%，陰性預測值為100%。2017年我國的一篇回顧性研究(n=52)[21]顯示，無肝組織活檢的Swansea標準是診斷AFLP的良好篩選工具，其診斷準確率為94%。

推薦說明：

Swansea診斷標準與國內診斷標準診斷AFLP的一致性較好，但Swansea診斷標準的條目化清晰，被世界各國接受，因此，此標準可在臨床中推廣應用。但臨床使用該診斷標準中，要注意Swansea診斷標準中生化指標給出的數值均為異常界值判斷的標準，國內使用時需根據檢測單位確定的異常界值而定。

因為疑似AFLP孕婦早期無臨床特異性，所以對于疑似AFLP孕婦，推薦間隔24 h復查凝血功能和肝功能。

肝組織活檢是診斷AFLP的“金標準”，但由于穿刺的有創性，在臨床實踐中很少使用。且現有研究表明，無肝組織活檢的Swansea標準診斷AFLP的敏感度可達100%。因此，臨床管理中不推薦肝組織活檢作為AFLP診斷的必要條件。

問題3：如何評估AFLP孕婦的術前風險？

推薦意見：

3-1 建議將血清TBil、凝血酶原活動度(PTA)或國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原、血小板計數、血清乳酸、血清肌酐水平及病程長短作為術前風險評估的指標(GRADE分級：2C)。

3-2 建議將產前PTA<40%(或INR>1.5)、血清TBil>171 μmol/L、血小板計數≤50×109/L、血清肌酐≥133 μmol/L、血清乳酸≥5 mmol/L和病程超過1周，作為評估術前是否納入極高危風險管理人群的指標(GRADE分級：2C)。

證據概述：

2015年一篇回顧性病例對照研究(n=23)[22]顯示，血清TBil>171 μmol/L的AFLP孕婦腎功能不全、肺部感染及低蛋白血癥的發生率高于膽紅素≤171 μmol/L的AFLP孕婦，差異有統計學意義。2016年一篇回顧性病例對照研究(n=93)[23]顯示，TBil(OR=2.515，95%CI:1.127～6.608)、INR(OR=2.359，95%CI:1.117～4.982)、血清肌酐(OR=1.618，95%CI:1.021～2.567)增加及血小板計數減少(OR=1.367，95%CI:1.066～1.754)是AFLP孕婦死亡的獨立危險因素。2016年另一篇回顧性病例對照研究(n=36)[24]顯示，PTA<40%的AFLP孕婦發生低蛋白血癥、凝血功能障礙、急性腎功能衰竭、DIC、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等并發癥高于40%1.5的AFLP孕婦合并低蛋白血癥、急性腎功能損傷的概率明顯高于INR≤1.5的孕婦。2020年一篇病例對照研究(n=55)[28]顯示，血清TBil升高及PTA降低與AFLP孕婦的不良妊娠結局相關。

2019年一項跨國隊列研究(n=816)[29]顯示，肝衰竭患者入院時乳酸水平與器官衰竭數量和28 d死亡率直接相關(ROC曲線下面積為0.72；P<0.001)；入院時乳酸≥5 mmol/L和12 h乳酸清除率分別被確定為1年死亡率的重要預測因子。

1994年智利的一篇回顧性隊列研究(n=11)[30]顯示，如果AFLP孕婦從出現癥狀到終止妊娠間隔時間少于1周，則其存活率可達100%；而發病2周以上死亡率達30%。2013年國外的一篇回顧性病例系列報告(n=51)[4]顯示，延遲終止妊娠會導致AFLP孕婦病情急劇惡化。2017年國內的一篇病例對照研究[31]顯示，就診到終止妊娠超過24 h(OR=42.986，95%CI:4.954～372.983)、發病到終止妊娠時間超過14 d(OR=42.382，95%CI:6.033～297.734)是AFLP孕婦預后不良的危險因素。

推薦說明：

AFLP作為一種產科危急重癥，對全身多個系統存在嚴重的損害，多指標的聯合觀察是有效評估AFLP孕婦預后的重要手段。TBil升高、凝血功能嚴重異常、血清肌酐升高、血小板計數降低及發病時長與AFLP孕婦的預后密切相關。血乳酸的升高是嚴重肝衰竭孕婦死亡率的重要預測因子。推薦血清TBil、PTA或INR、纖維蛋白原、血小板計數、血清乳酸、血清肌酐水平及病程長短作為術前風險評估的指標，并對指標嚴重異常的孕婦作為極高危患者進行管理。

問題4：如何確定AFLP孕婦終止妊娠的方式和時機？

推薦意見：

4-1 對短期內不能陰道分娩者或子宮頸條件不佳者推薦優先選擇剖宮產術終止妊娠(GRADE分級：1B)。

4-2 如果陰道分娩不可避免，建議在積極改善凝血功能、預防產后出血的條件下盡快結束陰道分娩過程(GRADE分級：2D)。

4-3 推薦AFLP孕婦盡早終止妊娠(GRADE分級：1C)。

證據概述：

2016年的一篇系統評價(n=80)[6]顯示，相較于陰道分娩，AFLP孕婦選擇剖宮產術的方式終止妊娠，可以降低產婦的死亡率(RR=0.56，95%CI:0.41～0.76)，降低圍產兒的死亡風險(RR=0.52，95%CI:0.38～0.71)改善妊娠結局。

2014年的一篇病例報告(n=7)[32]顯示，子宮頸條件成熟、胎兒不大、已臨產、估計短期內能陰道分娩的AFLP孕婦，可選擇陰道分娩。考慮到AFLP孕婦大多存在嚴重凝血功能障礙，因此，陰道分娩只適用于短時間內陰道分娩不可避免的情況。2019年的一篇綜述[33]指出，AFLP孕婦陰道分娩時，需持續胎心監護以動態評估胎兒在子宮內的情況；同時，分娩前應積極補充新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原等以糾正異常的凝血功能，在動態監測凝血功能的情況下，限制性行會陰切開術，胎兒娩出后立即采取預防產后出血的各項措施。若產婦出現產后出血，其處理原則同凝血功能異常孕婦的處理，在積極輸注凝血物質糾正凝血功能的情況下，階梯式進行止血治療[34]：首先積極給予強效全子宮收縮劑和下壓子宮底部等處理加強宮縮止血；若仍有持續性陰道流血，則快速行子宮腔填塞，必要時行子宮動脈栓塞術；若經上述處理依然無效，則行開腹止血。多學科配合對癥處理、營養支持、預防感染等綜合治療是孕婦盡早度過危險期、盡快恢復肝、腎等重要器官功能的有效措施。

2017年的一篇病例對照研究(n=62)[31]顯示，AFLP孕婦就診到終止妊娠的時間應選擇在接診后的24 h內，且越快越好，AFLP從發病到終止妊娠時間在14 d內的孕婦預后較好。一篇非隨機對照研究(n=58)[35]顯示，盡早診斷并在確診為AFLP的48 h內終止妊娠，有助于降低產婦感染率以及新生兒輕度窒息率。

推薦說明：

AFLP作為一種妊娠特有的疾病，盡快終止妊娠是改善母兒結局的唯一手段。因此，一旦確診AFLP，應采取最快的分娩方式終止妊娠。剖宮產術分娩可獲得更好的母兒結局，是AFLP孕婦的主要分娩方式。但是對于子宮頸條件成熟、胎兒不大、已臨產、估計短期內能陰道分娩的AFLP孕婦，也可在積極糾正凝血的情況下選擇陰道分娩。

問題5：如何選擇AFLP孕婦的手術麻醉方式？

推薦意見：

5-1 推薦將肝功能、凝血功能、分娩緊急性及全身情況作為麻醉選擇的主要考慮因素(GRADE分級：GPS)。

5-2 推薦術前建立快速反應多學科團隊(MDT)，包括產科、感染科、麻醉科、ICU、新生兒科、輸血科，共同評估和制訂AFLP孕婦的手術麻醉方案(GRADE分級：GPS)。

5-3 建議凝血功能的評估作為麻醉方式選擇的主要依據：INR≤1.2的孕婦可行椎管內麻醉，1.2

證據概述：

一篇回顧性研究(n=57)[11]顯示，42例剖宮產術分娩的AFLP孕婦中，23例行全身麻醉；19例行椎管內麻醉，其中包括5例凝血功能障礙的孕婦，觀察顯示，椎管內麻醉的孕婦均未發生麻醉并發癥。2016年一篇回顧性研究(n=33)[36]顯示，在行全身麻醉的孕婦術前均存在凝血功能障礙、行蛛網膜下腔阻滯麻醉的孕婦術前凝血功能基本正常的情況下，除了行全身麻醉的孕婦DIC發生率顯著高于行蛛網膜下腔阻滯麻醉者外，其他圍產期并發癥的發生率無顯著差異。因此，INR≤1.2的孕婦可選擇椎管內麻醉。

2003年，美國區域麻醉學會神經阻滯和抗凝藥物專題會議[37]中提出，當凝血因子的活性維持在正常值的40%以上時即可維持正常的凝血功能，當Ⅶa因子的活性為正常值的40%時，其INR<1.5，機體可以維持正常或接近正常的凝血功能，在麻醉方式的選擇上可考慮單次蛛網膜下腔阻滯麻醉。因此，1.2

2017年一篇回顧性研究[38]顯示，納入的42例孕婦中，19例行剖宮產術，其中采取全身麻醉的13例孕婦中合并肝衰竭者7例，手術時PTA均小于40%，INR的均值波動于1.61±0.38；采取硬膜外阻滯者6例，其INR的均值波動于1.07±0.15；兩組孕婦均無麻醉并發癥出現。因此，INR≥1.5或循環功能不穩定的孕婦可考慮全身麻醉。

推薦說明：

目前，AFLP孕婦麻醉方式的選擇尚無RCT研究的文獻報道。因此，本指南工作組組織了多次專家論證會，結合目前臨床經驗，形成了“將肝功能、凝血功能、分娩緊急性及全身情況作為麻醉選擇的主要考慮因素”的GPS。

隨著診療模式的改變，快速反應MDT是臨床危重患者救治的不可或缺的一環。AFLP作為一種嚴重致命性的產科急癥，其往往累及全身多個系統器官，因此，盡快建立快速反應 MDT可以更好地對AFLP孕婦進行全程管理，改善母兒結局。

由于AFLP往往會累及多個器官，導致嚴重的內環境紊亂，從而危及母兒安全。因此，麻醉方式的選擇往往不能僅參考凝血指標，而需要充分考慮母兒本身情況及處置的緊急性。結合對各種麻醉方式起效所需的時間、操作熟練程度等情況進行權衡。因此，推薦將AFLP孕婦的凝血功能、終止妊娠的緊急性及循環狀態作為麻醉方式選擇的主要依據。

問題6：AFLP孕婦圍產期的并發癥有哪些？

推薦意見：

6-1 建議應警惕AFLP孕婦圍產期并發癥的發生，常見并發癥包括急性腎功能不全、DIC及MODS(GRADE分級：2D)。

6-2 建議將產前PTA<40%或INR≥1.5，TBil>171 μmol/L的孕婦作為上述并發癥發生的極高危人群進行管理(GRADE分級：2D)。

證據概述：

2016年，我國的一篇回顧性病例分析(n=56)[19]顯示，AFLP孕婦的并發癥發生率依次為急性腎功能損傷(39%)，DIC(32%)，高血壓(20%)。2019年我國另一篇回顧性病例系列研究(n=44)[25]顯示，AFLP最常見的并發癥依次為急性腎功能不全(79.5%)、DIC(47.7%)及MODS(38.6%)，少數孕婦也可出現高血壓(27.3%)、胰腺炎(13.6%)等。2020年我國的病例對照研究(n=55)[28]顯示，AFLP孕婦的并發癥包括凝血功能障礙(83.6%)急性肝衰竭(47.3%)，急性腎功能不全(85.5%)。美國的一篇綜述[39]中指出，約14%的AFLP孕婦可出現急性肺水腫，此外，AFLP的并發癥還包括DIC、代謝性酸中毒、胰腺炎等，這些并發癥的出現都與母兒預后密切相關[4]。

2015年一篇回顧性病例對照研究(n=23)[22]顯示，與血清TBil≤171 μmol/L的AFLP孕婦比較，血清TBil>171 μmol/L的AFLP孕婦腎臟功能不全、肺部感染及低蛋白血癥的發生率更高。2016年一篇回顧性病例對照研究(n=36)顯示，PTA<40%的AFLP孕婦發生低蛋白血癥、凝血功能障礙、急性腎功能衰竭、DIC、MODS等并發癥的概率高于40%1.5的AFLP孕婦發生低蛋白血癥、急性腎損傷、子癇的概率明顯增高。

推薦說明：

AFLP作為一種多器官受累的疾病，往往容易并發一系列嚴重的并發癥，對最常見、最嚴重的并發癥進行管理和預防是有效提高AFLP孕婦預后的重要環節。AFLP最常見的嚴重并發癥有急性腎功能不全、DIC及MODS。同時，PTA、INR或TBil的嚴重異常可能增加AFLP并發癥的發生率。因此，建議動態監測PTA、INR或TBil的變化，需警惕嚴重異常者其容易并發急性腎功能不全、DIC及MODS等嚴重并發癥。

問題7：如何選擇AFLP孕婦人工肝治療的適應人群？

推薦意見：

7-1 推薦快速反應MDT共同評估孕婦的病情程度及人工肝治療時機(GRADE分級：GPS)。

7-2 輕癥AFLP孕婦，不推薦人工肝治療，但推薦產后動態評估病情變化(GRADE分級：2D)。

7-3 重癥AFLP孕婦，推薦人工肝治療(GRADE分級：1C)。

證據概述：

2002年國內一項病例系列研究(n=6)[40]和2008年美國一項回顧性非同期病例對照研究(n=6)[41]發現，AFLP孕婦的病情是動態演變的，對輕癥AFLP孕婦應動態監測，以免輕型轉為重癥，同時指出，剖宮產術等終止妊娠操作后往往是AFLP孕婦臨床癥狀和各項生化指標迅速惡化的高發期。2018年國內另一篇回顧性自身對照研究(n=68)[42]提示，確診AFLP后立即以剖宮產術終止妊娠，在抗感染、補液、糾正多器官功能障礙的基礎上應用血液凈化治療[43]，70例新生兒的存活率達85.71%，死亡率僅為14.29%。

2018年我國的一篇回顧性非同期病例對照研究(n=41)[44]顯示，重癥AFLP孕婦中，內科綜合治療聯合血漿置換可提高孕婦的血清白蛋白、凝血功能及血糖水平，同時也可以降低白細胞計數。其中聯合治療組孕婦的死亡率為14.29%，而單用內科綜合治療組死亡率為60.00%；血漿置換對孕婦生存影響的OR值為5.047。其他學者的研究進一步證實，包括血漿置換、血液灌流在內的人工肝治療手段對重癥AFLP孕婦的療效確切[45-48]。但是，由于AFLP發病率較低，受樣本量和孕婦個體差異性診療方案的限制，目前尚缺乏高質量的RCT研究。

重癥AFLP孕婦人工肝治療的應用指征：(1)中樞神經系統障礙加重，如出現感知異常或者昏迷；(2)持續的凝血功能障礙，需要持續輸注大量的血漿、紅細胞或者冷沉淀；(3)嚴重的腎功能障礙導致水電解質紊亂；(4)心肺功能進行性下降；(5)持續的體液紊亂，包括大量腹水、水腫、少尿或無尿和(或)體液超負荷。達到以上一項情況時，即應立即開始人工肝治療[48-49]。

推薦說明：

AFLP是一種妊娠期特有的肝衰竭，因此其治療過程不僅需要產科醫師的關注，同時也需要感染科、消化內科、重癥醫學科等科室共同參與，臨床上對其救治往往需要多個學科參與，共同制定診療方案。因此，一旦診斷為AFLP，需盡快建立快速反應MDT共同評估病情嚴重程度，并把握人工肝治療的指征。

AFLP孕婦的病情是動態變化的，對于輕癥AFLP孕婦應動態監測，以免輕型轉為重癥。分娩后應特別關注產婦的各項指標，發現病情加重趨勢應盡早啟用人工肝治療。

對于重癥AFLP，其多合并嚴重的肝衰竭，肝臟的替代治療是緩解肝衰竭疾病進展的常用且必要的手段之一。人工肝治療對重癥AFLP孕婦具有明確的治療效果。因此，對于重癥AFLP孕婦，及時合理地使用包括血漿置換、血液灌流在內的人工肝治療手段，是有效改善臨床結局的重要措施。

問題8：如何評估AFLP孕婦的預后？

推薦意見：

8-1 建議將術后PTA、血清TBil、血小板計數、血清肌酐作為AFLP孕婦預后的評估指標(GRADE分級：2D)。

8-2 推薦將術后上述指標持續異常或終止妊娠1周后仍無恢復趨勢的AFLP孕婦納入預后不良的重點人群進行MDT共同評估，條件適合者可進行肝移植治療(GRADE分級：1D)。

證據概述：

2016年國內的一項針對 AFLP孕婦預后的回顧性研究(n=93)[23]顯示，TBil、INR、血清肌酐增加、血小板計數減少及出現嚴重肝性腦病是AFLP孕婦死亡的高危因素。2017年一項國內的回顧性研究(n=36)[24]顯示，重度PTA降低(PTA<40%)孕婦發生低蛋白血癥、凝血障礙、急性腎衰竭、DIC、MODS等并發癥的比例高于PTA輕度降低者(40%

一項隊列研究(n=51)[4]顯示，AFLP孕婦終止妊娠后，臨床癥狀一般在3～4 d內恢復，肝腎功能異常大多在7 d左右恢復正常。2016年一項臨床研究(n=43)[26]顯示，所有AFLP孕婦產前血清轉氨酶和TBil均存在不同程度的升高，白蛋白降低者占88%，血漿纖維蛋白原水平<1.75 g/L者占93%，PT延長者占91%；終止妊娠后5～20 d各血清學指標恢復正常，其中僅TBil(r=0.639，P=0.001)、PT(r=0.459，P=0.002)、纖維蛋白原(r=0.427，P=0.004)和血小板計數(r=0.435，P=0.004)是產后恢復的預測指標。

推薦說明：

雖然AFLP是一種產后自限性疾病，大部分AFLP孕婦的臨床癥狀及血常規、肝腎功能和凝血功能等實驗室指標產后可逐漸恢復正常。但是，部分AFLP孕婦終止妊娠后病情進一步加重，導致不良臨床結局的出現。因此，對AFLP孕婦疾病進展及轉歸的提前預測是實現AFLP孕婦個體化針對性管理的必備環節。TBil、PTA或INR、血清肌酐及血小板計數異常是與AFLP預后密切相關的高危因素。建議將術后肝腎功能、凝血功能恢復時間延遲、惡化或持久不恢復的AFLP孕婦作為預后不良者加強管理。

此外，對于預后不良的孕婦應積極轉診至更高級別的醫院進行處理和救治，并盡快建立MDT，并由MDT制訂周密的治療計劃，必要時可考慮肝移植治療。

問題9：如何對AFLP孕婦治療期間進行監測？

推薦意見：

9-1 建議治療期間常規監測血常規、肝功能、腎功能、凝血功能(GRADE分級：2D)。

9-2 輕癥者建議分娩后3～4 d復查上述指標(GRADE分級：2D)；產后病情仍在進展或出現嚴重并發癥的產婦建議按重癥進行監測(GRADE分級：2D)。

9-3 重癥者建議至多間隔12～24 h監測上述指標，若出現病情變化則隨時調整監測頻次(GRADE分級：2D)。

證據概述：

一篇回顧性病例分析(n=51)[4]顯示，AFLP孕婦產前實驗室檢查結果異常主要包括：轉氨酶升高(100%)、血清肌酐升高(96%)、血小板計數降低(69%)、白細胞計數升高(98%)、TBil升高(100%)、膽固醇降低(100%)、INR升高(60%)、PT延長(48%)、纖維蛋白原降低(49%)、血糖降低(18%)。2016年一篇回顧性病例分析(n=43)[26]顯示，AFLP孕婦產前短期內實驗室檢查結果異常包括：丙氨酸轉氨酶升高(88%)、天門冬氨酸轉氨酶升高(98%)、TBil升高(100%)、白蛋白降低(88%)、血糖降低(56%)、纖維蛋白原降低(93%)、血小板計數降低(26%)、PT延長(91%)、白細胞計數升高(79%)、血清肌酐升高(72%)、尿酸升高(93%)。2018年一篇多中心回顧性病例研究(n=133)[10]顯示，AFLP孕婦產前實驗室檢查結果異常主要包括：TBil升高(93.2%)、天門冬氨酸轉氨酶升高(91.7%)、總蛋白降低(89.5%)、白蛋白降低(80.5%)、丙氨酸轉氨酶升高(78.9%)、活化部分凝血酶原時間延長(78.2%)、白細胞計數升高(77.4%)、PT延長(69.2%)、血糖降低(57.1%)、血清肌酐升高(60.9%)、血尿素氮升高(48.9%)、血小板計數降低(42.1%)。此外，AFLP孕婦可能并發肝性腦病(28.6%)和胰腺炎(6.8%)。

一篇回顧性病例分析(n=51)[4]顯示，大多數AFLP孕婦于分娩后3～4 d內臨床癥狀康復，但實驗室檢查結果轉為正常往往滯后。天門冬氨酸轉氨酶水平通常在分娩時或分娩前后達到峰值，分娩后2 d或3 d迅速下降至100 U/L；血膽固醇水平通常于分娩后3～4 d內持續下降到最低點，然后上升，與此同時，血清TBil水平不變或升高。血清肌酐值分娩后迅速下降，7～10 d后降至88 μmol/L，部分孕婦的血清肌酐值較正常孕婦仍有升高。血小板計數于分娩后1～2 d達到最低點，分娩后4～6 d恢復正常，INR于分娩后1周左右下降至正常。2019年一篇回顧性病例對照研究(n=54)[50]顯示，終止妊娠后肝功能及凝血指標多在分娩后1周內恢復正常；天門冬氨酸轉氨酶于分娩后1～2 d迅速下降并持續降低；兩組孕婦的膽固醇均于分娩后3～4 d下降至最低后開始回升；TBil分娩后基本保持不變；入院時血小板計數≥150×109/L的孕婦于分娩后2 d恢復至約 100×109/L，而入院時血小板計數<150×109/L的孕婦于分娩后6 d才緩慢上升至約100×109/L；入院時纖維蛋白原>1.5 g/L的孕婦于分娩后的2 d內輕度下降后逐漸恢復并穩定，而纖維蛋白原<1.5 g/L的孕婦于分娩后2 d即開始緩慢上升；PT和活化部分凝血活酶時間于分娩后5 d基本恢復至正常參考值范圍；及時終止妊娠后約1周，AFLP孕婦的各項指標基本恢復正常。

推薦說明：

血常規、肝腎功能及凝血功能是AFLP孕婦產前、產后病情變化的重要預測指標，因此，動態監測上述指標的變化是評估AFLP孕婦預后及療效管理的主要依據。根據AFLP孕婦病情的輕重，可將其分為輕癥者和重癥者。多數輕癥AFLP孕婦于分娩后3～4 d內可獲得臨床康復，大部分實驗室指標于分娩后7～10 d內恢復正常。因此，對于輕癥者建議分娩后3～4 d復查上述監測指標，并動態監測指標的變化；對于病情進行性發展或合并嚴重并發癥者應作為重癥患者進行治療。但是，目前無明確的證據提示對重癥患者應該采取何種監測頻率。因此，對重癥患者的監測目前只能根據孕婦情況進行個體化調整。由于AFLP孕婦的病情往往變化迅速，對重癥患者務必在12～24 h內復查上述指標。

3 AFLP臨床管理推薦建議總結

(1)建議將妊娠35～37周作為高危孕婦門診篩查的時機(GRADE分級：1C)。推薦將血常規、肝功能和凝血功能檢查作為門診篩查的一線指標(GRADE分級：1C)。對門診首次篩查可疑的孕婦宜盡快再次進行上述指標的復查，盡早識別AFLP(GRADE分級：GPS)。

(2)推薦臨床醫師使用Swansea標準進行診斷(GRADE分級：1C)。對不能滿足Swansea診斷標準的疑似AFLP孕婦，推薦盡快復查肝功能及凝血功能(GRADE分級：1C)。AFLP的診斷以臨床診斷為主，肝組織活檢不作為必須的診斷依據(GRADE分級：2D)。

(3) 建議將血清TBil、PTA或INR、纖維蛋白原、血小板計數、血清乳酸、血清肌酐水平及病程長短作為術前風險評估的指標(GRADE分級：2C)。建議將產前PTA<40%(或INR>1.5)、血清TBil>171 μmol/L、血小板計數≤50×109/L、血清肌酐≥133 μmol/L、血清乳酸≥5 mmol/L和病程超過1周，作為評估術前是否納入極高危風險管理人群的指標(GRADE分級：2C)。

(4)對短期內不能陰道分娩者或子宮頸條件不佳者推薦優先選擇剖宮產術終止妊娠(GRADE分級：1B)。如果陰道分娩不可避免，建議在積極改善凝血功能、預防產后出血的條件下盡快結束陰道分娩過程(GRADE分級：2D)。推薦AFLP孕婦盡早終止妊娠(GRADE分級：1C)。

(5)推薦將肝功能、凝血功能、分娩緊急性及全身情況作為麻醉選擇的主要考慮因素(GRADE分級：GPS)。推薦術前建立快速反應多學科團隊(MDT)，包括產科、感染科、麻醉科、ICU、新生兒科、輸血科，共同評估和制訂AFLP孕婦的手術麻醉方案(GRADE分級：GPS)。建議凝血功能的評估作為麻醉方式選擇的主要依據：INR≤1.2的孕婦可行椎管內麻醉，1.2

(6) 建議應警惕AFLP孕婦圍產期并發癥的發生，常見并發癥包括急性腎功能不全、DIC及MODS(GRADE分級：2D)。建議將產前PTA<40%或INR≥1.5，TBil>171 μmol/L的孕婦作為上述并發癥發生的極高危人群進行管理(GRADE分級：2D)。

(7) 推薦快速反應MDT共同評估孕婦的病情程度及人工肝治療時機(GRADE分級：GPS)。輕癥AFLP孕婦，不推薦人工肝治療，但推薦產后動態評估病情變化(GRADE分級：2D)。重癥AFLP孕婦，推薦人工肝治療(GRADE分級：1C)。

(8)建議將術后PTA、血清TBil、血小板計數、血清肌酐作為孕婦預后的評估指標(GRADE分級：2D)。推薦將術后上述指標持續異常或終止妊娠1周后仍無恢復趨勢的孕婦納入預后不良的重點人群進行 MDT共同評估，條件適合者可進行肝移植治療(GRADE分級：1D)

(9)建議治療期間常規監測血常規、肝功能、腎功能、凝血功能(GRADE分級：2D)。輕癥者建議分娩后3～4 d復查上述指標(GRADE分級：2D)；產后病情仍在進展或出現嚴重并發癥的產婦建議按重癥進行監測(GRADE分級：2D)。重癥者建議至多間隔12～24 h監測上述指標，若出現病情變化則隨時調整監測頻次(GRADE分級：2D)。

AFLP孕婦的臨床管理流程見圖1。

首席專家：張衛社(中南大學湘雅醫院)，楊慧霞(北京大學第一醫院)

首席方法學家：陳耀龍(蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心)

執筆專家：李平(中南大學湘雅醫院)，周奇(蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心)，張衛社(中南大學湘雅醫院)，楊慧霞(北京大學第一醫院)，陳耀龍(蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心)

參與本指南討論的專家：陳敦金(廣州醫科大學第三附屬醫院)，劉興會(四川大學華西第二醫院)，漆洪波(重慶醫科大學第一附屬醫院)，王謝桐(山東省婦幼保健院)，趙揚玉(北京大學第三醫院)，王子蓮(中山大學附屬第一醫院)，林建華(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院)，李笑天(復旦大學附屬婦產科醫院)，鄒麗(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)，馮玲(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院)，陳敘(天津市中心婦產科醫院)，范建霞(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院)，趙先蘭(鄭州大學第一附屬醫院)，王志堅(南方醫科大學南方醫院)，孫麗洲(南京醫科大學第一附屬醫院)，馬潤玫(昆明醫科大學第一附屬醫院)，李雪蘭(西安交通大學第一附屬醫院)，劉彩霞(中國醫科大學附屬盛京醫院)，朱啟英(新疆醫科大學第一附屬醫院)，孫國強(華中科技大學同濟醫學院附屬湖北省婦幼保健院)，彭仕芳(中南大學湘雅醫院)，黃耿文(中南大學湘雅醫院)，王鍔(中南大學湘雅醫院)，劉小偉(中南大學湘雅醫院)，傅蕾(中南大學湘雅醫院)，全俊(中南大學湘雅醫院)，趙雙平(中南大學湘雅醫院)，趙延華(中南大學湘雅醫院)，樊楊(寧夏回族自治區人民醫院)，辛虹(河北醫科大學第二醫院)，顏建英(福建省婦幼保健院)，蒲杰(四川大學華西第二醫院)，曹引麗(西北婦女兒童醫院)，張國華(石家莊市婦產科醫院)，董旭東(云南省第一人民醫院)

注：AFLP表示妊娠期急性脂肪肝；MDT表示多學科團隊；INR表示國際標準化值；PTA表示凝血酶原活動度；TBil表示總膽紅素；AKI表示急性 腎功能損傷；DIC表示彌漫性血管內凝血；MODS表示多器官功能障礙綜合征。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。

志謝:本指南制訂過程中，中南大學湘雅醫院彭巧珍、陳剛、雍文靜、謝明坤、曾嬋娟、黃奕、朱家豪、孫靖馳及蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心張靜怡、王子君和史乾靈幫助進行文獻收集及資料整理；中南大學湘雅醫院學科建設基金對本指南的制訂提供資助。