遺傳性球形紅細胞增多癥合并Gilbert綜合征1例報告

張玉姣， 鄭 英，2， 王秀紅， 蔡 穎， 馬安林

1 中日友好醫院 a.感染疾病科， b.病理科， c.檢驗科， 北京 100029；2 解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院 消化內科， 蘭州 730050

1 病例資料

患者男性，26歲，因“反復全身皮膚及鞏膜黃染26年”于2021年6月24日收住中日友好醫院。患者在出生5個月時出現全身皮膚、鞏膜黃染，尿色加深，未予重視。12歲時，再次因“皮膚及鞏膜黃染”就診于解放軍總醫院，腹部超聲提示：慢性膽囊炎、膽囊結石(充滿型)、脾腫大，未明確診斷。后就診于北京兒童醫院，查肝功能：DBil 38 μmol/L，IBil 206.3 μmol/L，ALT、AST、GGT、ALP均正常，血常規：WBC 11.7×109/L, RBC 2.53×1012/L， Hb 70 g/L，紅細胞平均體積 74 fL， PLT 296×109/L，網織紅細胞 11.23%，外周血涂片：可見球形紅細胞；紅細胞滲透脆性試驗：開始溶血>0.66%(0.42%～0.46%)，完全溶血0.40%(0.32%～0.34%)，酸化甘油試驗時間50 s(>290 s)，紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性正常，血紅蛋白F堿變性試驗正常：0.85(不支持地中海貧血)，直接和間接抗人球蛋白試驗陰性，診斷為遺傳性球形紅細胞增多癥，行脾切除術，保膽取石術，術后患者仍有反復全身及鞏膜輕度黃染。本次住院前入職體檢肝功能提示：TBil 55.24 μmol/L，DBil 13.28 μmol/L、IBil 41.96 μmol/L，腹部超聲提示副脾4 cm，為進一步診治門診以“黃疸待查”收住中日友好醫院感染疾病科。患者無皮膚瘙癢，生長發育及日常生活均正常，直系親屬中無類似情況。入院查體：生命體征平穩，全身皮膚、鞏膜輕度黃染，無肝掌及蜘蛛痣，心肺未查及明顯異常，腹部平軟，左上腹可見長約8 cm橫形陳舊手術瘢痕，肝脾未觸及，墨菲征陰性，麥氏點壓痛陰性，腸鳴音正常，移動性濁音陰性，雙下肢無凹陷性水腫。血常規：WBC 9.66×109/L、RBC 4.8×1012/L、Hb 149 g/L、紅細胞平均體積 84.4 fL，紅細胞體積分布寬度47.7 fL、PLT 342×109/L，網織紅細胞3.56 %(0.5%～1.5%)；外周血涂片：紅細胞輕度大小不等，球形紅細胞約占28%(圖1)；肝功能：ALT 13 U/L、AST 15 U/L、TBil 71.37 μmol/L、DBil 20.71 μmol/L、ALP 41 U/L、GGT 17 U/L；LDH 191(100～250) U/L，尿含鐵血黃素試驗、尿常規、糞便常規、AFP、凝血、免疫球蛋白、HBsAg、抗-HCV、抗-HAV-IgM、抗-HEV-IgM、抗CMV-IgM、抗EBV-IgM、自身免疫性肝病抗體譜、抗核抗體譜均正常。患者黃疸特點是以IBil升高為主，且目前Hb正常，故行UGT1A1基因檢測(圖2)，結果示：(1)患者UGT1A1基因啟動序列插入變異，使(TA)6TAA變異到(TA)7TAA，即由野生型UGT1A1*1變異到UGTA1*28；(2)位于外顯子(exon)1的錯義變異，c.211G>A，即UGT1A1*6雜合。啟動子UGT1A1*28雜合突變與外顯子UGT1A1*6共同雜合突變導致葡萄糖醛酸轉移酶的活性降低，確診為Gilbert綜合征。同時行肝穿刺，病理提示(圖3)：中央靜脈周圍少部肝細胞內見脂褐素沉積，符合Gilbert綜合征。綜合患者的所有病例資料，診斷為遺傳性球形紅細胞增多癥合并Gilbert綜合征。

注：紅色箭頭示球形紅細胞，表現為密集的球狀紅細胞，中央淡染區丟 失；藍色箭頭示多染色性網織紅細胞。

圖2 基因檢測結果Figure 2 Genetic testing results

注：中央靜脈周圍部分肝細胞內見脂褐素沉積。圖3 肝臟病理結果(HE染色，×400)Figure 3 Liver pathological results (hematoxylin-eosin staining，×400)

2 討論

遺傳性球形紅細胞增多癥多為常染色體顯性遺傳，少數為常染色體隱性遺傳，人群發病率約為1/2000，遺傳性球形紅細胞增多癥是位于第6號或第8號染體基因突變，由于紅細胞的膜缺陷使其形態呈球形，在通過脾臟的時候被大量破壞，從而導致IBil升高為主的溶血性黃疸，典型的臨床表現為貧血、黃疸、脾大，部分患者伴有膽石癥[1]。Gilbert綜合征通常認為是常染色體隱性遺傳，也有研究認為它是常染色體顯性遺傳，具有不完全外顯率，人群發病率為2%～20%，Gilbert綜合征是位于2號染色體的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(uridine diphosphate glucuronosyl transferase, UGT)1A1基因突變，使UGT活性下降，因而肝細胞對IBil的處理能力下降，引起以IBil升高為主的先天性非溶血性黃疸，主要臨床表現為慢性、間歇性高間接膽紅素血癥，無溶血及肝臟疾病表現[2-3]。遺傳性球形紅細胞增多癥與Gilbert綜合征是由不同基因突變引起的遺傳性疾病，雖同時罹患的概率極低，但國內外均有報道，仍需引起臨床重視[4]。

高間接膽紅素血癥常見于溶血性黃疸及UGT1A1基因突變[5]。UGT1A1基因突變所致的疾病，主要是Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征(Crigler-Najjar syndrome，CNS)[6-7]。按UGT1A1活性劃分，Gilbert綜合征患者肝臟中的UGT1A1活性約為正常人的30%[8]，CNS Ⅱ型UGT1A1活性約為正常人的10%，CNS Ⅰ型UGT1A1活性大多缺失或低于正常人的1%[6]。溶血性黃疸的TBil水平常不高于85.5 μmol/L[9]，Gilbert綜合征患者的TBil水平為17.1～102. 6 μmol/L，CNS Ⅱ型患者TBil水平為102. 6～342 μmol/L,CNS Ⅰ型患者TBil水平為342～769. 5 μmol/L[10]。該患者12歲時在兒童醫院查DBil 38 μmol/L，IBil 206.3 μmol/L，遠高于遺傳性球形紅細胞增多癥所致的溶血性黃疸的膽紅素水平。雖然患者明確診斷為遺傳性球形紅細胞增多癥并行脾切除術，但是隨診發現患者黃疸始終存在，本次住院查TBil 71.37 μmol/L、DBil 20.71 μmol/L。患者網織紅細胞比例增多，提示患者仍有溶血；但是患者脾臟已經切除，血常規中RBC、Hb基本正常，LDH在正常范圍內，說明溶血程度并不嚴重，此時的溶血程度與目前TBil、IBil升高的比例也不相符，單純用遺傳性球形紅細胞增多癥所致的溶血性黃疸不能完全解釋。高間接膽紅素血癥還常見于UGT1A1基因突變。對該患者的UGT1A1基因進行篩查，發現患者存在UGT1A1*28與UGT1A1*6共同雜合突變，這也是Gilbert綜合征在我國漢族中較為廣泛的突變基因[11]。綜上，考慮患者14年前出現的極高程度的IBil是由肝前性IBil生成過多(紅細胞破壞增加)及肝性IBil轉化減少(UGT1A1基因突變)共同引起。

從該病例的診斷過程中總結，高間接膽紅素血癥要結合患者的臨床表現，綜合篩查患者是否存在溶血及UGT1A1基因異常。溶血性黃疸要考慮到遺傳性溶血性貧血、獲得性溶血性貧血，UGT1A1基因異常要考慮到Gilbert綜合征、CNS。當膽紅素升高水平與所考慮疾病不相符時，要注意是否存在多種疾病的重合。對于遺傳性球形紅細胞增多癥的患者，脾切除是有效的治療方法，術后球形紅細胞雖依然存在，但紅細胞壽命延長，可使黃疸減輕、Hb上升[1]； Gilbert綜合征目前認為是良性病變，暫無需特殊治療[2]。由于遺傳性球形紅細胞增多癥和Gilbert綜合征都是遺傳性疾病，因此給予患者及時、正確的診斷，可給他們未來的優生優育提供指導。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張玉姣、鄭英參與病例資料分析并起草文章;王秀紅、蔡穎、馬安林參與修改文章關鍵內容。